β珠蛋白生成障碍性贫血

( βzhudanbaishengchengzhangaixingpinxue )

别名： β地中海贫血

西医

简介：
β珠蛋白生成障碍性贫血系血红蛋白β肽链合成障碍所致的遗传性先天性溶血性贫血。
地区：
携带本病基因的人群，多见于地中海和东南亚地区。中国广东、广西、四川、江苏、湖南、宁夏，西藏和台湾等地区陆续有较多的报道。
发病机理：
β链的基因簇位于11号染色体上，多由点突变而致，β基因使β链合成部分受抑制。β基因使β链合成完全受抑制。β、β+及β0基因的相互作用组成一组遗传状态不同临床症状轻重不一的珠蛋白生成障碍性贫血。发病机制与临床本病血红蛋白β肽链合成障碍,但α肽链合成正常，以致hba形成减少，形成α肽链相对增多，后者与代偿产生较多的δ和γ肽链相结合，可使hba2和hbf增加。多余游离的α肽链沉淀于幼红细胞内而形成包涵体，使幼红细胞受损，于骨髓内过早被破坏，造成“无效红细胞生成”；部分含有包涵体的幼红细胞，虽能成熟且自骨髓释放入血，但因其细胞膜变得僵硬，易受损伤而造成溶血性贫血。
诊断依据：
诊断主要依据临床表现和实验室检查,并应作家系调查，分析纯合子、杂合子和双重杂合子的遗传状态以确定不同的临床类型。
体征：
贫血刺激骨髓和髓外造血，骨髓增生活跃，肝脾肿大。本病为遗传性的终身疾患，长期骨髓增生，引起骨髓腔扩大，可使血容量增加，并使骨骼生长畸形和发育障碍。本病可分为下列几种：
重型：（纯合子）又称库理（cooley）贫血，患儿出生6个月后逐渐出现症状，皮肤苍白、黄疸，肌张力松弛，有发热和消化不良，肝、脾肿大，腹部膨隆。病程日久因长期骨髓增生，骨髓生长出现畸形如颅骨隆凸、额骨高起、上颚突出、鼻梁凹陷、两眼眼距增宽，呈特殊的地中海贫血外貌。由于发育障碍，患儿体形矮小。本型病情较重，常因贫血严重而并发心力衰竭，很难活至青春发育期，需反覆输血才能维持生命。患儿抵抗力降低，易被感染，亦易并发含铁血黄素沉着症。
中间型：其临床表现虽相同，但其基因型可以多样的，多属珠蛋白生成障碍性贫血亚型的纯合子或系β珠蛋白生成障碍性贫血基因与另一亚型基因结合的双重杂合子。临床表现，界于重型和轻型之间。多于4—5岁发病，症状与重型相似而稍轻。长期不输血或少量输血可维持生命，且生长发育较好，可活至青春期以但若受感染或接触有害物质，则易引起严重贫血。
轻型：（杂合子）多无症状，常于普查或家系调查中发现。少数呈轻度贫血，易误诊为缺铁性贫血。若贫血较显著，可见脾稍大。本型易与缺铁性贫血并存（如双胎儿、早产儿或钩虫感染等）而使贫血加重，致诊断混乱，应注意加以分析。血红蛋白e复合β珠蛋白生成障碍性贫血：系血红蛋白e与β珠蛋白生成障碍性贫血基因结合的双重杂合子。临床表现与血液学检查和重型或中间型珠蛋白生成障碍性贫血相似。家系调查，患儿父母的一方为血红蛋白e杂合子，另一方为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子。
β珠蛋白生成障碍性贫血的亚型:本病除由β肽链基因突变外，尚有少数与β肽链基因接近的δ和γ肽链基因发生突变而出现其他亚型。（1）δβ 珠蛋白生成障碍性贫血：β、δ链合成同时受抑，导致hba和hba2合成减少或缺如，hbf合成增多，故本病又称f珠蛋白生成障碍性贫血。少见，表现与轻型或中间型β珠蛋白生成障碍性贫血相似。（2）γβ珠蛋白生成障碍性贫血：极少见，见于新生儿及成人，由于γ链的合成在生后即转为β链的合成，故出生数月后，贫血即自行减轻而渐不存在。表现似轻型β珠蛋白生成障碍性贫血。（3）hb lepore综合征：由于δ与β肽链基因发生融合引起。δ及β链合成均显著降低，临床表现与δβ珠蛋白生成障碍性贫血相似。hb lepore有数种。基因型可为纯合子、杂合子或与β珠蛋白生成障碍性贫血及其他血红蛋白的双重杂合了。hb电泳有其特点。（4）遗传性持续性胎儿血红蛋白病（hpfh）：为珠蛋白生成障碍性贫血综合征的一个亚型，患者的胎儿血红蛋白（hbf）持续增高。正常hbf的肽链随年龄增长而减低，β和δ肽链相应增加，因而hbf减少至1％—1.5％，hba和hbaα增多，这一生理性转变受转换基因（switch gene）所操纵。本病因转换基因突变使β和δ肽链不能产生，而γ肽链持续存在，使hbf维持于高水平上但无其他异常，血红蛋白的生理功能仍无改变。本病多见于黑人和希腊民族。临床无症状。纯合子仅见hbf而无hba和hb a2（杂合子胎儿hbf值比正常增高）。血液学检查，无贫血，偶见靶形细胞或红细胞形态改变。本病若合并其他贫血病，易与β珠蛋白生成障碍性贫血或其他胎儿血红蛋白增加的疾病混淆（如再生障碍性贫血）。鉴别可作apt酸洗脱法试验，大多数本病患者的红细胞可见胎儿血红蛋白密集均匀，其他疾病所见的红细胞，胎儿血红蛋白分布不均。
影响诊断：
骨骼x线摄片可见骨质疏松，骨小梁变细，骨髓腔增宽和皮质变薄；特别是颅骨，板障增宽，并有放射状骨刺，呈短发直立样的特征。
实验室诊断：
实验室检查：①重型：血红蛋白和红细胞均显著降低，血象示小细胞低色素性贫血特点，红细胞大小不等，中间淡染区扩大，且见嗜碱性点彩、靶形、嗜多色性细胞和有核红细胞。网织细胞增多或不多。骨髓象呈明显增生活跃，红系细胞极度增多，幼红细胞可有包涵体。血白细胞增多，血小板正常，红细胞低渗脆性试验降低（0.2％以下才溶血）、抗碱hbf增高，尤其是β0基因引起者，可高达100％。②中间型：与重型多相似，但血液改变程度较轻。③轻型：贫血不明显，红细胞有小细胞低色素性改变，可见许多点彩和靶形细胞。红细胞低渗脆性试验多降低，电泳中hbaα增加达3％—9％，hbf正常或偏高。④血红蛋白e复合β珠蛋白生成障碍性贫血:与重型相似，但电泳检查呈hbe＋hbf或hbe＋hbf＋hbaα的特点。
近年来β珠蛋白基因结构及其突变类型已得到充分研究。用限制性内切酶片段长度多态性（rflpα）作为遗传标志进行产前基因诊断和家系分析，但方法繁琐。pcr方法的应用使β珠蛋白生成障碍性贫血的基因诊断更快速而简便，并可确定基因突变的类型。
鉴别诊断：
缺铁性贫血的临床表现和血象与轻型珠蛋白生成障碍性贫血相似，但血清铁含量减低，血清总铁结合力增高，电泳检查hba2不高，家系调查，无轻型珠蛋白生成障碍性贫血的遗传关系，可资鉴别。与α珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子之鉴别诊断见“α珠蛋白生成障碍性贫血”条。
治疗：
防治要点：一般轻型都不用治疗，贫血明显时，应注意营养、休息、预防感染和其他致贫血因素。重型贫血严重者，需输血治疗，近代主张输纯红细胞，认为可以迅速改善贫血，并使红细胞增生减慢，从而减轻骨髓增生和肝、脾代偿性造血，以避免骨骼生长畸形和发育迟缓；且可减少含铁血黄素沉着症的发生。输入沉淀分离的纯红细胞15ml／kg，可增加血红蛋白50g／l，严重贫血可多次输给，以保持血红蛋白于100—120g／l水平，有主张于140—150g／l水平。但24h内总输血量不能超过15ml／kg,以后酌情约每6周或更长时间再输之。如好转时间不长需反覆输血者或有脾功能亢进时可作脾切除，一般主张5—6岁后进行，术后注意防止感染和败血症。
脾切除治疗虽可纠正脾破坏红细胞的作用，但不能改变骨髓内溶血的病变，故疗效仍不满意（血红蛋白e复合珠蛋白生成障碍性贫血的效果良好）。为了预防含铁血黄素沉着症，应用铁螯合剂，以促进铁的排泄。可用去铁胺（de－feroxamine）每日2o—40mg／kg，每周5—7次，皮下输注，最佳用法尚在摸索中。因不良反应少，可长期应用，但对小儿应注意过早应用可导致骨骺改变而影响骨生长问题。近年来采用γ基因活化剂羟基脲治疗，以增加γ链的合成减轻α与非α珠蛋白链之间的不平衡，在较短时间内可使hbf增加,临床症状得到改善。每日剂量10—30mg／kg。抗氧化剂维生素e可以减轻本病红细胞膜的脂质过氧化损伤，减轻溶血。骨髓移植是目前根治本病的最有效措施。基因治疗已见曙光。