自身免疫性溶血性贫血

( zishenmianyixingrongxuexingpinxue )

别名： 黄疸 , 虚劳 , 积聚

西医

简介：
自身免疫性溶血性贫血系免疫反应发生变异而产生各种自身抗体，直接作用于红细胞表面的抗原而发生的多种溶血性贫血的总称。
病因：
临床上根据发病原因把aiha分为原发性和继发性两大类。继发性患者常继发于淋巴组织恶性增殖性疾病（慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胸腺瘤等）、胶原疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、结节性多动脉炎等）、感染（尤其是病毒感染），药物等。
人群：
女性患者多于男性，以青壮年为多。
发病机理：
aiha根据抗体类型可分为温反应性抗体型和冷反应性抗体型。原发性温抗体aiha病因不明，约占60％左右；继发性者伴发于淋巴系统恶性增殖性疾病及与免疫有关的疾病，
1．自身抗体产生机理
（1）红细胞膜抗原改变：正常情况下，人体免疫系统表现为“自身耐受”，即能够识别自身组织而不产生针对自身组织或细胞的抗体。外来抗原或半抗原（如药物、微生物等）与红细胞膜作用，使其抗原性改变，或暴露出隐蔽抗原，或使原来的半抗原变为全抗原。
（2）免疫细胞异常：免疫系统本身的改变极易改变抗体的性质。
b细胞直接产生抗自身红细胞抗体。辅助t细胞（th）功能异常，可能由于t细胞数量的改变或t细胞特定亚群的活化。
(3）交叉抗体学说：某些外来物质，如病毒、细菌的某些抗原可能与人红细胞膜抗原有共同或类似的抗原决定簇，机体产生的针对这些外来物质的抗体，同时与自身红细胞发生反应。
（4）遗传因素，同一家族中数人患aiha或类似自身免疫病。
2．自身抗体破坏红细胞机理
（1）自身抗体的分类，一般认为，温抗体是igg或igg＋补体（c），或单独补体（c）；冷凝集素是igm，冷溶血素是igg。
（2）温抗体igg结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系。①只有当每个红细胞膜结合的igg量达到80～120个分子时，直接coombs试验（抗人体球蛋白试验 coombs’test）才呈现阳性反应；②红细胞结合igg的量是溶血严重程度的一个重要因素，它与红细胞寿命负相关而与网织红细胞正相关。
（3）冷凝集素igm在低于32℃温度下与红细胞结合并激活补体，经过经典反应最终形成攻膜复合物（c5b一9）破坏红细胞膜，导致隐性血管内溶血。
（4）冷溶血素（又称双相溶血素），属igg，在低于15℃下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37℃时，在补体作用下发生血管内溶血。
诊断标准：
1987年全国溶血性贫血专题学术会议（于上海）制订
（一） 温抗体型自身免疫性溶血性贫血（aiha）
1.临床表现：原发性（aiha）者多为女性，年龄不限。临床表现除溶血性贫血外，无典型症状。半数有脾肿大，1/3有黄疸及肝大。继发性（aiha）者常伴有原发疾病的临床表现。
2.实验室检查：①贫血程度不一，有时很严重，可暴发急性溶血危象。血片上可见多量球形细胞及数量不等的幼红细胞与少量铁粒幼细胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。②骨髓呈增生象，以幼红细胞增生为主，偶见轻度巨幼红样变。③再障危象时，网织红细胞极度减少，骨髓象呈再生障碍。④广谱抗人球蛋白直接试验阳性，主要为c3或igg型。
3.诊断标准：①近4个月内无输血或特殊药物服用史，如直接coombs试验阳性，结合临床表现和实验室检查，可考虑温抗体自身免疫性溶血性贫血。②如coombs试验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾有效，除外其它溶血性贫血可能，可考虑coombs阴性的自身免疫性溶血性贫血。
（二）冷凝集素综合征
1.临床表现：以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温立即消失。除贫血和黄疸外，其它体征很少。
2.实验室检查：①慢性轻至中度贫血，周围血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，及发作有含铁血黄素尿。②冷凝集素试验阳性4c效价可高至1：1000甚至1：16000，30℃时，在白蛋白或生理盐水内，如凝集素效价仍然较高，则有诊断意义。③抗人球蛋白试验直接阳性，几乎均为c3型。
3.诊断标准：冷凝集素阳性效价较高，结合临床表现和其它实验室检查，可诊断为冷凝集素综合征。
（三）阵发性冷性血红蛋白尿
1.临未表现：多数受寒后即有急性发作，表现为寒战发热（体温可高达40℃），全身无力及腰背痛，随后即有血红蛋白尿。多数持续几小时，偶有几天者。
2.实验室检查：①发作时贫血严重、进展迅速，周围血液红细胞大小不一及畸形，并有球形红细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞和幼红细胞出现。②反复发作的含铁血黄素尿。③冷热溶血试验（donathlandsteiner）阳性。④抗人球蛋白试验阳性为c3。
3.诊断标准：冷热溶血试验阳性，结合临床表现及实验室检查，可诊断为阵发性冷性血红蛋白尿。
诊断依据：
外周血象可见不同程度贫血，网织红细胞大多数病例明显升高；多数患者骨髓增生在明显活跃以上，红系显著增生，粒红比例倒置；尿胆元增高多见，可有rous试验阳性；血清学试验：①coombs试验是当前诊断温抗体aiha最常用的试验。大部分直接coobs试验阳性，间接反应阴性，但亦可呈阳性。该试验敏感性低，不能定量，近年已发展许多测定自身红细胞抗体的定量方法，如聚乙烯吡咯酮（pvp）法、放免法、荧光标记抗体法以及酶联免疫法等；②冷凝集素试验：冷凝集素病（cas）患者效价显著增高；③冷溶血试验（donath一landsteiner试验）是确诊阵发性冷性血红蛋白尿最有价值的试验。
1．温抗体型自身免疫性溶血性贫血 慢性溶血性贫血，继发性患者有原发病表现，coombs试验阳性，即可诊断。
2．冷凝集素病 遇冷则见“手足紫绀”，溶血性贫血，直接coombs试验阳性，冷凝集素效价1：3×104以上者，即可确诊。
3．阵发性冷性血红蛋白尿 遇冷后回到温暖环境后发作血红蛋白尿，发作期直接 coombs试验阳性，冷溶血试验阳性，可确诊。
体征：
1．温抗体型自身免疫性溶血性贫血  临床表现除溶血性贫血外，无特殊症状。半数有脾肿大，1／3有黄疸及肝大。继发性aiha常伴有原发疾病的临床表现。2．冷凝集素综合征（cas），寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。3．阵发性冷性血红蛋白尿（pch）多数受寒后即有急性发作，表现为寒冷发热（体温可高达40℃），全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时，偶有几天者。
鉴别诊断：
1．温抗体型自身免疫性溶血性贫血
（1）球形红细胞增多症：部分病例外周血球形红细胞增多，而球形红细胞增多症患者为遗传性疾病，有家族遗传倾向，coombs试验阴性；
（2）同种免疫溶血性贫血和药物性免疫溶血性贫血：coombs试验虽也呈阳性反应，但前者有输血史或是新生儿溶血病，经输血血清学检查可鉴别，后者有服药史，停药物一段时间即可恢复。
2．冷凝集素综合征（cas）雷诺症：本病与雷诺症均可见“手足紫绀”，但前者以遇冷部位为著，溶血相关症状较突出、后者多为对称性，有向心性和进行性加重的特点。
3．阵发性冷性血红蛋白尿（pch）注意与pnh、冷凝集素病、行军性血红蛋白尿相鉴别。
疗效评定标准：
1.治愈：血液学和血清学检查结果基本恢复正常，不需药物维持治疗而多年不复发者，为完全缓解或治愈。
2.好转：病因未能彻底去除，症状及血象有改善，血清学异常仍存在，尚需小剂量免疫抑制剂作维持治疗。
预后：
多数病例病程较长，溶血反复发作。应用皮质激素、免疫抑制剂、脾切除后，病死率明显下降，死亡原因常见者有心力衰竭、急性肾功能衰竭、严重感染等。继发性病例，继发于各类感染者预后良好，继发于各类恶性疾患，如淋巴瘤等，大部分死于原发病。
治疗：
1．温抗体型aiha
          （1）皮质激素为首选药物。一般剂量强的松每日lmg／kg，口服，急重病例可用地塞米松10～15mg／日静脉滴注。至血红蛋白上升，无明显溶血时，逐渐减量，然后以维持量（5～10mg／日）维持相当长一段时间（一般3个月左右）。口服强的松或静脉滴注氟美松疗效不理想病例可试用大剂量甲基强的松龙（methylprednisolone）：一般以800～1200mg／次，静脉滴注，1周1～2次，间隔期及收效后改用强的松口服维持；用皮质激素治疗时应注意副反应的发生，及时采取相应措施，必要时减量甚或停用。
（2）达哪唑（炔睾醇dnz）：有人主张在皮质激素减量过程中，可试用达那唑0.2g，一日2次或日3次，但应注意肝脏损害，孕妇禁用。
  3）免疫抑制剂：对皮质激素治疗无效或需大剂量维持时，应考虑加用或改用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、环磷酰胺、瘤可宁、6－巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲基苄肼等。一般硫唑嘌呤100～150mg／日，环磷酰胺50～100mg／日，连续用药数月，用药期间定期检查外周血象以免发生骨髓抑制。
（4）脾切除：脾切除对温抗体型有效率约为50％～75％。本法适用于激素无效或长期依赖者，也适用于经泼尼松或与免疫抑制剂合用疗效不显著者。长期应用激素者，于手术前后短期内应增加泼尼松剂量。单纯igg温型抗体aiha  红细胞的主要破坏场所是脾脏，脾切除疗效好。igg＋c或单纯补体型红细胞破坏场所主要是骨髓和肝脏，脾切除疗效不佳。脾内栓塞的远期疗效不如脾切除。临床实践中一般脾切除的适应证为：①皮质激素治疗无效或有禁忌证者；②需大剂量皮质激素维持者；③溶血常复发者；④皮质激素十免疫抑制剂治疗无效者。
 （5）其他治疗：①大剂量丙种球蛋白（igg）：游离igg与红细胞上自身抗体igg竞争巨噬细胞上的fc受体，因此大剂量igg可抑制巨噬细胞与致敏红细胞的结合，阻止红细胞被破坏。一般常用剂量每日igg200～400mg／kg静脉注射，隔日1次，连用数周至数月。②脾区照射：对有脾切除适应证而不宜做脾切除手术者可行脾区照射1500～2500rad*，有类似脾切除效果，但缓解时间较脾切除短。③血浆置换：当血液中有大量自身抗体时采用血浆置换疗法常可明显减低自身抗体量，中止溶血。④胸腺摘除疗法对小儿aiha的少数病例有效。⑤环胞菌素a：近年来用于自身免疫病治疗的报道日益增多。
（6）输血：能不输血尽量不输，必要时应予输注洗涤红细胞。因为aiha自身抗体对血型抗原有相对特异性，因此增加了交叉配血难度，应仔细鉴定、
 （7）治疗原发病：部分继发性aiha患者往往在原发病控制后溶血可完全缓解。
2．冷凝集素病：最好的治疗方法是注意保暖，预防其发生。皮质激素、脾切除疗效均不佳，免疫抑制剂常用瘤可宁2mg／日持续数月。
3. 阵发性冷性血红蛋白尿  预防为主，避免寒冷不使发作。可试用免疫抑制剂，脾切除和皮质激素效果均不理想。
中西医结合：
本病西医尚无根治疗法。对症治疗主要针对贫血及减少溶血发生，预防感染和其它并发症，提高生存质量。中医药治疗常可改善症状，减少溶血发生；应根据病人西医不同型期及中医证型安排合理治疗方案。
1．对溶血期病人，治疗原则应积极控制溶血发作。
   （1）肾上腺皮质激素：强的松20～40mg／日。或甲基强的松龙15～20mg／kg体重，静脉点滴。
   （2）清利湿热中药：茵陈、茯苓、猪苓、白术、泽泻、木通、栀子、夏枯草、桂枝、甘草等随证加减。
2. 对溶血间歇期中医药综合治疗为主，中医辨证施治。aiha为虚中挟实之证，或由湿热之邪，或因寒邪致病。久病致虚，晚期常有积聚形成。早期治疗应清利湿热与补虚相结合。有血红蛋白尿发作、黄疸重时，以清利湿热为主，后期有积聚形成时，加用活血化瘀药物。