隐球菌病
( yinqiujunbing )
西医
| 简介： |
| 隐球菌病是由新型隐球菌（cryptococcus neoformans）引起的亚急性或慢性深部真菌病。 |
| 病因： |
| 新型隐球菌为直径4-8μm的球形厚壁孢子，内有大小不等的颗粒，周围为粘多糖构成的宽阔荚膜，直径可达20μm以上，具抗原性。有时可见出芽孢子，但无菌丝。培养基上生长的菌落为酵母型。 |
| 人群： |
| 任何年龄均可发病，以20～40岁者居多，男性多于女性。 |
| 诊断依据： |
| 隐球菌病的临床表现缺乏特异性，其临床表现以及脑脊液常规检查和生化分析难与结核性脑膜炎或其他真菌性脑膜炎相区别，确诊有赖于脑脊液离心沉淀、墨汁染色涂片和培养检出隐球菌。疑为结核性脑膜炎患者应将脑脊液隐球菌检查列为常规。颅内有占位性病变而兼有不规则发热或免疫缺陷患者和应用肾上腺皮质激素者发生脑膜刺激征时，皆应考虑或除外隐球菌脑膜炎的可能。约90％脑膜炎病人的脑脊液或（和）血清中可测得抗原，有一定诊断价值。胶乳凝集试验最为常用，但与严重类风湿关节炎偶有交叉反应，气相色谱测定具有快速、特导性强等优点。其他器官、组织的隐球菌病可取痰、支气管洗液、气管分泌物、尿、血、骨髓等培养，以及皮肤和粘膜损害的组织检查和培养均有检出病原体的可能，皮肤试验和其他免疫功能反应的诊断价值不大。中枢神经系统感染表现为颅内占位性病变者应与脑肿瘤、脑脓肿或脑型血吸虫病相鉴别。肺部x线检查显示,圆形结节阴影者须与结核球或肿瘤相鉴别。 |
| 发病： |
| 病原体一般首先侵入肺部，然后播散至全身，中枢神经系统最易受到感染，临床上主要表现为脑膜炎和肺部感染。本病在世界各地皆有发生。病原体广泛存在于自然界，可自土壤、空气、水果、鸽粪及正常人的皮肤、粘膜和粪便中分离出。人体免疫功能低下为隐球菌发病的重要诱因。本病多见于淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮、肾功能减退、糖尿病和应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒等药物的病人，但也可发生于正常健康人。 |
| 体征： |
| 含有隐球菌的尘埃被吸入后即为肺泡巨噬细胞所吞食。在正常情况下，隐球菌在细胞内很快受到抑制而死亡；如感染菌量过大或机体免疫功能低下时，则病原体可生长繁殖而发病。在肺部造成病变的隐球菌可藉血行散播至全身，任何器官组织皆可波及，但以中枢神经系统感染最为常见，少数病人可有皮肤和骨骼损害，其余脏器如肝、肾、肾上腺、前列腺、脾等偶可受累。 炎症反应轻微为隐球菌感染的特征。早期病变组织内可有大量隐球菌，由于病原体产生较多的荚膜物质，病变呈胶胨样，中性粒细胞很少，不化脓，仅有少数淋巴细胞和组织细胞浸润。晚期病变为肉芽肿性，病变区有纤维组织增生和较多巨噬细胞、异物巨细胞及淋巴细胞，病原菌主要见于巨噬细胞和巨细胞内，也可游离于组织中。肉芽肿病灶逐渐扩大而压迫周围组织，一般不钙化。中枢神经系统病变主要表现为弥散性脑膜炎，以颅底部最明显。胶质细胞轻度增生。有时可有血管内膜炎、血栓形成、脑实质软化等。肉芽肿性病灶可发生于脑膜、脑实质和脊髓。肺部病变包括少量淋巴细胞、巨噬细胞等浸润，肉芽肿形成以及广泛纤维化等；偶有干酪性坏死和空洞形成。在皮质损害中可见集聚的隐球菌，也很少组织反应。根据受累器官组织的不同，其临床表现如下：中枢神经系统隐球菌病90％以上的隐球菌病患者有中枢神经系统病变，多表现为慢性或亚急性脑膜炎，少数表现为占位性病变。病人有发热、头痛、恶心、呕吐等颅压增高现象和脑膜刺激征；此外，尚可有眼部并发症如视力障碍、视野改变、视神经萎缩、视神经乳头水肿、视网膜渗出改变以及面神经瘫痪、听力减退等脑神经损害表现。 肺隐球菌病由于呼吸道为病原体入侵途径，肺部感染几乎发生于所有病人，但因症状短暂且多不明显而常被忽视。一些病人可表现为低热、轻咳、咳粘液痰、乏力、体重减轻等，个别病人可有胸膜病变，甚至出现胸水。胸部x线检查显示肺纹增加、支气管周围浸润或孤立圆形结节阴影，偶也有薄壁空洞形成。在免疫缺陷病人有时发生急性间质性肺炎。x线显示弥漫性炎性浸润或粟粒样病灶。 皮肤粘膜隐球菌病15％的隐球菌病患者可有皮肤病变，多为全身播散的一部分，单独发生者少见。皮肤损害表现为痤疮样皮疹、丘疹、结节、斑块、脓肿、溃疡等。粘膜损害表现为结节和溃疡，多见于软硬腭、扁桃体、咽喉、牙龈、鼻中隔等部位。隐球菌尚可侵犯骨骼，其发病率为5％～10％，多见于脊椎、颅骨和长骨隆突，表现为反覆发作的慢性骨髓炎。关节炎少见，偶累及膝关节。其他器官如肝、脾、肾、前列腺、睾丸、淋巴结等皆可累及，一般皆伴发神经系统病变。 |
| 预后： |
| 中枢神经系统隐球菌病的预后较差，未经治疗者于诊断确立后3年内几乎全部死亡，其中70％的病人死于3个月内，80％～90％死于1年内。 |
| 治疗： |
| 两性霉素b和氟胞嘧啶的联合应用为目前治疗隐球菌脑膜炎的选用方案。静脉滴注两性霉素b后，有效血液浓度可维持24h，但脑脊液中浓度仅能抑制部分菌株；因此，应同时鞘内或通过ommaya管作脑室内注射两性霉素b。凡颅内压明显增高，脑脊液涂片及培养持续阳性或椎管明显粘连无法鞘内给药者均可考虑装置ommaya管以降低颅内压、防止脑疝；提高脑室系统、整个蛛网膜下腔内和大脑半球凸面两性霉素b的浓度。每日静脉滴注两性霉素b 0.3—0.5mg／kg，鞘内或脑室每次注射0.5—1mg，皆自小剂量开始，逐渐增大。静脉滴注可有寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、静脉炎等反应，亦可出现肝、肾损害、低钾血症、贫血等。鞘内注射可出现下肢疼痛、感觉异常、瘫痪、膀胱和肛门括约肌功能障碍等。氟胞嘧啶的口服或静脉滴注剂量为150mg/kg，分4次给药；脑脊液的药物浓度为血浓度的60％～80％，所以不需加用鞘内给药。两性霉素b与氟胞嘧啶合用的疗效较单用前者为好，疗程宜长，具体时间根据患者反应情况而定，一般不少于2个月。有人比较了两性霉素b和氟胞嘧啶联合疗法疗程为4周（45例）和6周（46例）的疗效及毒性反应，其有效率分别为75％和85.1％，复发率分别为27％和16％；毒性反应两组相似。咪康唑静脉滴注和鞘内给药以及采用口服酮康唑治疗隐球菌脑膜炎皆有一定疗效。氟康唑口服（每日150～200mg）后脑脊液中浓度与血清中者相似，初步用于治疗少数病人疗效较为满意。 隐球菌所致的急性间质性肺炎病情严重，治疗必须及时，否则将危及生命。一般肺隐球菌病不经特效治疗也可自行恢复，有人认为如病人免疫功能正常，肺部病变轻微或正在消退，且无肺外病变存在时，可不予特效治疗；但鉴于本病多发生于免疫缺陷者，其病情发展难以预测，所以仍应进行治疗为妥。皮肤、粘膜、骨骼或其他组织器官的隐球菌病变示有血行播散的存在，皆应予以抗真菌治疗。 与其他条件致病性真菌所致的深部真菌病一样，加强一般支持疗法，增强病人免疫功能措施都很重要，转移因子，左旋咪唑等免疫功能促进剂均可应用。 |
“隐球菌病” 相关论述
隐球菌病（cryptococcosis）是新型隐球菌（cryptococcus neoformans）引起的一种亚急性或慢性真菌病。最常见的是中枢神经系统隐球菌病。也可发生于肺、皮肤、骨和其他器官。
新型隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌。可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来，也可从健康人的皮肤、粘膜和粪便中分离出来。环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。隐球菌病少数可为原发性，多数为继发性。后者以何杰金病和白血病病人并发隐球菌病者最多见。
【病理变化】
新型隐球菌为圆形或卵圆形和酵母菌，一般为单芽，厚壁，有宽阔、折光性的胶质样荚膜。隐球菌大小相差很大，不包括荚膜一般直径多在4～7μm左右。有些直径可达20μm。周围荚膜由粘多糖组成，厚约3～5μm。在he染色组织切片中，隐球菌呈淡红色，不易察见。用pas反应或爱先蓝染色则清晰可见。
隐球菌在组织内引起慢性炎症反应。病变与病期早晚有关，早期由于病原体产生大量荚膜物质，病变呈胶胨样。这些荚膜物质能抑制粒细胞的趋向性和吞噬作用，所以病灶内炎症反应轻微，中性粒细胞很少，只有少数淋巴细胞和组织细胞浸润。新鲜活动的病灶中可见大量隐球菌，并有多数呈出芽状态，悬浮于胶胨样荚膜物质中，有些病原体被巨噬细胞吞噬。
晚期病变为肉芽肿性。病变区域纤维组织增生，其间有大量巨噬细胞、异物巨细胞和淋巴细胞。多数巨噬细胞和异物巨细胞胞浆内都可有隐球菌。肉芽肿性病灶逐渐扩大可压迫周围组织，以后病灶可由纤维组织包围或形成纤维疤痕，一般不发生钙化。
中枢神经系统隐球菌病主要表现为脑膜炎。脑膜增厚，以脑底部最明显，蛛网膜下腔内有大量稠厚的胶胨样物质和少数巨噬细胞。有时细胞渗出物较多，并有肉芽肿形成。脑膜可与脑组织粘连，影响脑脊液循环。感染可沿血管周围间隙侵入脑组织，有时可在脑组织内（主要在灰质和基底节）形成许多小囊腔。镜下可见囊腔为扩大的血管周围间隙（图18-32），腔内充满隐球菌及其所排泌的胶样物质。其中的血管细小，有时可有血管内膜炎和血栓形成。周围脑组织可因缺血而发生软化。胶质细胞可有轻度增生。后期，肉芽肿性病灶可发生在脑膜、脑实质和脊髓。隐球菌性脑膜炎起病缓慢，临床症状与结核性脑膜炎相似，很容易误诊。脑实质病变范围较大时，常与脑的占位性病变混淆，脑脊液检查寻找病原体可确定诊断。
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图18-32 脑隐球菌病
切片示脑组织内形成许多小囊腔，腔内充满隐球菌及其所分泌的凝胶样物质
许多隐球菌性脑膜炎病从都有肺部感染病史，并且有些隐球菌脑膜炎病人的肺部同时也有病变。因此，一般认为原发病灶在肺，病原体乃通过血道播散到脑、脑膜、皮肤、骨、内脏和身体其他部位；也有人认为鼻咽部隐球菌感染可通过淋巴道播散到脑。
肺隐球菌病可在肺组织内形成肉芽肿结节，大小不等，直径约1～8cm，可为单个或多个。多数在胸膜下形成单个小结节，有时可误诊为结核病或肺癌。镜下可见肉芽肿内有多数隐球菌和巨噬细胞。有时巨噬细胞排列在病灶周围甚似结核结节结构。有时病变为进行性，形成多数粟粒性肉芽肿结节和大的胶胨样病灶。
隐球菌病是由新形隐球菌引起的一种亚急性或慢性感染，主要侵犯脑和脑膜，其次是肺、皮肤和肾脏等，常发生在恶性肿瘤及慢性消耗性疾病的基础上或在长期应用抗生素、皮质激素、抗癌药及免疫抑制剂以后发生。
新形隐球菌是一种酵母菌，可从土壤、鸽粪、水果和牛乳中分离出来。此病可能从呼吸道、消化道或皮肤侵入，一般认为人与人或人与动物之间并不直接传播。病菌可以存在于正常人体，当身体抵抗力降低，特别是细胞免疫功能低下时，可以导致发病。
本病的表现缺乏特征性，如在脑部，主要表现为一般慢性脑膜炎、脑炎或脑瘤的症状，如头痛、恶心、呕吐、颈项强直，视力模糊和昏迷等，常被误诊为结核性脑膜炎，最可靠的诊断方法是真菌检查，如脑脊液中发现隐球菌，即可确定诊断。
治疗必须在医生指导下，目前较合理的治疗方法是口服酮康唑及静脉滴注两性霉菌b，后者反应大，特别在长期应用过程中，应严密观察血象和肝、肾功能，治疗时间一般需几个月。
此病传染途径多数认为由呼吸道吸入，特别要防止吸入带鸽粪的灰尘，因鸽粪是人类隐球菌感染的主要来源，也要避免食用腐烂水果（尤其是桃子）或不洁牛奶。本病常在身体抵抗力下降时发生，应设法消除各种使人体抵抗力降低的因素，以防止或减少本病的发生。