生长激素瘤

( shengzhangjisuliu )

别名： 巨人症 , 肢端肥大症

西医

简介：
生长激素瘤(somatotropinoma)可以分为肢端肥大症(acromegaly)及巨人症(gigantism)，系腺脑垂体分泌生长激素（gh）过多，引起组织、骨骼及内脏的增生肥大及内分泌代谢紊乱的疾病。发病在青春期前、骺部未闭合者为巨人症：发病在青春期后、骺部已闭合者为肢端肥大症。多数病人起病在青春期，至成人后继续发展，形成“肢端肥大性巨人症”。
病因：
本病为腺脑垂体生长激素细胞增生或腺瘤，或下丘脑分泌生长激素释放激素（grh）过多或生长激素释放抑制激素（gih）不足，使垂体生长激素细胞受到持久的刺激形成肿瘤所致。本病有明显遗传倾向，与垂体细胞内在的缺陷特别是受体与受体后第二信使系统的缺陷有关，妊娠、性腺切除等亦与本病发病有关。
人群：
巨人症少见，男性较女性为多。成年后半数以上继发肢端肥大症。
肢端肥大症以20～40岁发病较多。男女之比为1.33:1。
病理：
本病病理表现75％以上为嗜酸细胞或混合性腺瘤，常见为生长素（gh），泌乳素（prl）瘤，少数为嗜酸细胞增生。肿瘤直径一般在2cm左右，大者可达4～5cm，瘤体常位于垂体前叶的下外侧。引起肢端肥大症的典型嗜酸细胞性腺瘤，体积一般较小，不典型的嗜酸细胞腺瘤（如混合型腺瘤，伴有肢端肥大症的嫌色细胞腺瘤）则瘤体常较大，可呈浸润性生长，并压迫视神经交叉，引起相应的症状。镜下见瘤细胞浆丰富、红染、呈多角形，具有一定的多形性，大小形态不一，有巨核或奇异核的出现，这些改变为激素分泌功能亢进的形态表现。垂体常肿大，引起蝶鞍扩大变形，并被侵蚀，邻近组织受压，尤以垂体本身、视神经交叉及第三脑室底、下丘脑部分最明显，可产生颅内高压；晚期肿瘤内有出血及囊变，使腺功能由亢进转为减退。其他内分泌腺中肾上腺、甲状腺、甲状旁腺均可增生和腺瘤形成，性腺早期增生，继之萎缩，胸腺持久性增大，内脏皆巨大、增生。骨骼系统病变常颇明显，巨人症者颅骨全面增大，长骨于骨骺闭合前明显增长，形成巨大畸形；肢端肥大症者颅骨、枕骨隆突均增厚，下颌骨向前下增长，指（趾）端粗大，脊椎骨有多量软骨增生、骨膜骨化、骨质明显疏松，可引起佝偻畸形。
诊断标准：
1.特殊面容，如眉弓突出、鼻大唇厚、手足粗大、皮肤粗厚及皮脂分泌增加、下颌前突、头痛、视力减退、视野缺损，可合并高血压及糖尿病。
2.血磷、碱性磷酸酶升高，24小时尿羟脯氨酸排出量增多，葡萄糖耐量降低或血糖升高，尿糖可阳性。
3.血中生长激素（gh）、受体活性人生长激素（rr一hgh）及生长介素c（smc）增高；口服葡萄糖抑制试验gh未达抑制标准。肢端肥大症患者的gh分泌谱与正常人不同：  gh分泌总量增加；无夜间第一次睡眠后gh大峰；血浆gh脉冲分泌频率增加；高血糖对日间gh分泌峰有一定的抑制作用。
4.x线摄片显示颅骨板增厚、副鼻窦增大、骨皮质及软组织增厚，蝶鞍x片及ct检查可见蝶鞍扩大、鞍背骨质吸收、骨破坏或双鞍底等。
5．尿hgh和脑脊液gh可增高。
6．病程中出现心血管系统、糖代谢异常、骨关节病变和蝶鞍压迫症候群等并发症。
7. 判断病情活动性的指标      
（1）口服葡萄糖耐量试验（ogtd）时，  hgh  （ir一hgh）谷值＞3.0μg／l，  rr-hgh谷值＞3.0μg/l和空腹血清smc浓度＞2.6ku／l，三项指标中符合两项以上者可判断病情活动。      
（2）上述指标中有两项以上不一致时，随访1～6年，以下列指标判断病情活动：①随访过程中ogtt的ir一hgh谷值逐步升高到＞5.0μg/l; ②随访中出现本症的临床活动指标：肢端进行性增大；视野进行性缩小；持久而逐渐加重的头痛；出现糖尿病或原有糖尿病加重；多汗、溢乳；血磷和尿钙增高；基础代谢率增高。
诊断依据：
1．垂体性巨人症
①过度生长：可合并肢端肥大症。
②蝶鞍扩大。
③骨龄延迟。
④超过12岁仍有高血磷。
⑤血浆gh基础值浓度＞20μg／l(＞20g／ml)，且往往不被高血糖所抑制。
2．肢端肥大症
①典型面貌及肢端肥大等全身征象。
②x线表现蝶鞍扩大、鞍床突被侵蚀，指端有丛毛状改变，以及颅骨、长骨、脊柱骨和下颌骨等改变。
③内分泌-代谢紊乱佐证。在成年人中血浆gh基值测定＞20ng/ml对本症诊断有很大价值，但必要时尚须辅以高血糖抑制试验，gh分泌不被抑制。部分病人经促甲状腺素释放激素(trh)兴奋试验后可见gh分泌明显升高，血磷增高对本病活动性的诊断有一定帮助。葡萄糖耐量的降低，prl、促性腺素(gnh)或肾上腺皮质素等改变也有助于了解病情。
④鞍区压迫综合征等。
体征：
（一）巨人症
单纯巨人症较少见，可在儿童期或少年期起病，成年以后半数以上继发肢端肥大症。可分为形成期和衰退期两期。①形成期：在儿童或少年期起病，本病特征为过度的生长发育，躯干、内服生长过速，患者变得异常高大魁梧。骨龄多延迟，骨骺一直不融合，可持续到30岁左右，身高可达2.5m，肌肉发达，臂力过人，性器官发育较早，性欲强烈，基础代谢率(bmr)常较高，血浆gh明显升高，血磷升高，糖耐量减低，血糖偏高，少数患者有垂体性糖尿病。至成年期，骨骺融合后，可出现肢端肥大症。②衰退期：当患者生长至最高峰后，逐渐开始提早衰退，表现精神个振、四肢无力、肌肉松弛、背渐伛偻、毛发渐脱落、性欲减退、外生殖器萎缩、常不育、智力迟钝、体温下降、bmr减低、心率缓慢、血糖降低、糖耐量增加。衰退期约历时4-5年左右，病者一般早年夭折，平均寿限20余岁。出于抵抗力降低，易死于继发感染。

（二）肢端肥大症        
症状分为形成期和衰退期两期。
①形成期：一般起病于20-30岁，患者常诉鞋帽过紧，出于头面部软组织增生，头皮及面部皮肤增粗变厚，额部多皱纹，口唇增厚，耳鼻肥大，舌大而厚，言语常模糊，音调低沉，头面部骨骼变化，使脸部增长，下颌增大前突，眼眶上嵴隆起，前额骨、颧骨及颧弓增大、突出、牙齿稀疏，有时下前牙处于上前牙之前，容貌渐趋丑陋。四肢长骨因骨骺已融合，长度不能增加，但见加粗，于指足趾增粗，手背足背厚而宽，脊柱骨增宽，且因骨质疏松发生楔形缩合而引起背部伛偻后凸、腰部前凸的畸形，患者时感背痛。皮肤粗糙增厚，多有色素沉着、皮脂溢出、多汗、毛发增多，呈男性分布。男性性欲旺盛，睾丸胀大；女性见月经少、经闭。溢乳于女性患者多见，偶见于男性。患者常有易怒、暴躁、头痛、失眠、神经紧张、肌肉酸痛等表现。患者常继发垂体性糖尿病。除上述体征外还可呈现心脏增大，血压增高，动脉硬化，肝脾肿大，甲状腺可呈弥漫性或结节性肿大，基础代谢率(bmr)可增高达＋20％-40％，但血清蛋白结合碘、t3及t4测定和甲状腺131i摄取率均正常，故甲状腺功能属正常。bmr增高可能与gh分泌旺盛促进代谢有关。少数可伴甲亢。血胆固醇、游离脂肪酸常较高，血磷在活动期偏高，常在1.6mmol/l(5.0mg／dl)以上，血钙及碱性磷酸酶常属正常。x线检查常示颅骨板增厚，枕骨粗隆增粗突出，蝶鞍扩大，鼻旁窦增大，长骨骨骼部加宽。外生骨疣，指端呈从毛状等改变。病程可长达20-30年之久。
②衰退期：患者呈现精神委靡，易感疲乏，早期多健忘，终于呈多精神变态。皮肤、毛发、肌肉均发生衰变。腺瘤增大可产生压迫垂体及其四周组织的症状(见"垂体瘤"条)，一般病例晚期因靶腺功能减退，代谢紊乱，抵抗力低，大多死于继发感染、糖尿病并发症、心力衰竭及颅内肿瘤之发展。
影响诊断：
x线检查 颅骨的厚度及骨密度增加，副鼻窦增大，乳突气泡增生和突额，椎体增大,并有前侧唇样变，手和足末节指（趾）骨增大，呈蕈菌状；肋骨和锁骨增厚和增长；股骨和胫腓骨弯曲,在肌肉或韧带附着于骨处，可出现骨刺增生或外生骨疣。
头颅计算机x线断层造影（ct）或磁共振（mri）显像 显示蝶鞍扩大，床突被侵蚀，骨质破坏，其它如指端骨呈丛毛状等骨骼表现，皆为诊断本病的重要依据。
鉴别诊断：
1．垂体性巨人症应与下列疾病鉴别。        
（1）体质性身材高大：往往有身材高大的家族史，骨龄不延迟，性发育正常，蝶鞍不扩大，无代谢障碍，血浆生长激素不高于正常。        
（2）伴垂体功能减退的巨人症：本病蝶鞍不扩大，无垂体肿瘤的证据，促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素。促性腺激素均减低，血浆生长激素低，且对胰岛素所致的低血糖无反应。
2．肢端肥大症应与下列疾病鉴别。        
（1）类肢端肥大症：属体质性或家族性。本病从婴幼儿期开始有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大，血中gh水平正常。        
（2）手足皮肤骨膜肥厚症：本病以青年男性居多，以手，足、颈及颜面皮肤肥厚且多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出，多汗，踝、腕关节显著肥大，外表类似肢端肥大症，但无内分泌代谢紊乱。蝶鞍不扩大，血中gh浓度正常。        
（3）类无睾症  青春发育期前性腺已萎缩，睾丸、阴茎较小，性功能低下，第二性征不发育，身材高大，两手平举指间距超过身高，但蝶鞍不扩大，血中gh浓度正常。
疗效评定标准：
1. 治愈：症状消失、骨及软组织增长停止，视力、视野恢复且无垂体功能减退的证据，血浆gh值恢复正常且对葡萄糖耐量试验呈正常gh分泌抑制反应，trh试验恢复正常。
2.好转：症状明显好转，视力、视野改善或保持稳定。血浆gh值接近正常，但对葡萄糖耐量试验及trh试验仍未完全恢复正常分泌反应。
3.缓解:
(1)症状控制或缓解，体征和并发症不再进一步加重，头痛减轻或消失，视力改善，视野扩大，精神好转，体力增强。
(2)腺脑垂体及其调节的相关内分泌腺功能基本恢复正常。
(3)骨关节病变和蝶鞍改变不再加重。
预后：
1．巨人症如得不到适当治疗，神经压迫症状和内分泌腺功能减退逐渐加重，足部易发生营养不良生溃疡及感染。患者往往在20～30岁时死于垂体肿瘤的迅速发展、进行性恶病质、并发感染等。部分患者可活到中年，少数有活到高年者。
2．肢端肥大症慢性进行性发展，患者的工作能力常逐渐减退，偶可发生自发性缓解。疾病早期腺脑垂体分泌gh增多，机体的发育生长过速，内脏体积增大，功能增强以及有关内分泌腺的功能亢进；疾病后期全身情况渐衰，周围相应内分泌腺萎缩和功能低下，并产生心血管系统、骨关节及糖代谢异常等并发症。垂体病变经治疗后可延缓病情的发展和缓解症状。单纯由于gh水平升高引起的高血压可以被纠正，但如果病程较长，已造成不可逆的动脉硬化病变，或患者本身罹患原发性高血压，则本症经治疗后，高血压可继续存在。本症经有效治疗后，部分患者并发的心律失常可望消失，糖代谢异常大多能改善，但有的需较长时间才能完全恢复正常；骨关节病变在治疗后通常无明显改善。脑垂体肿瘤经手术摘除后，可解除视交叉及鞍区周围组织的压迫症状。疾病后期，由于患者抵抗力低下及产生某些并发症，大多数患者死于继发感染、糖尿病和心血管系统的并发症，以及颅内肿瘤或其它恶性肿瘤的发展。
并发症：
1．心血管系统  本病合并高血压很常见，心脏病变可表现为心肌肥厚、心功能不全、冠心病、各种类型的心律失常及心电图异常。心血管病变可使患者死亡率增高，男性尤为明显。
2．糖代谢异常  本病糖尿病的发生率可达8％～59％，加上糖耐量异常者则发生率更高。造成糖耐量减退的主要原因是生长素有抗胰岛素样作用。
3．骨关节病变  可累及脊柱和周围关节，病变严重时在负重关节可发生典型的骨性关节炎表现，软骨下形成囊性改变。
4．恶性肿瘤和结肠息肉  本病长期高血清生长素水平能增高恶性肿瘤和结肠息肉的发生率，有家族史者发生率更高。
治疗：
一、手术治疗：
有两种常用的方法。①经颅手术：优点是手术野显露清楚，尤其适用于肿瘤向鞍上或鞍外生长者，缺点为手术并发症较多。术后视力视野恢复或进步者约60％-70％，内分泌症状可稍有改善。②经蝶窦手术：一般用显微外科手术切除微腺瘤疗效较佳。术前术后测定gh水平以期鉴定手术是否彻底，如手术不能做到肿瘤全切除，则术后辅以一个疗程的放射治疗。
二、放射治疗：
目前采用的有：①普通深部x线：一般取两颞、额、顶四个放射野，轮流照射垂体，总剂量为45gy左右，疗程5-6周。②高能放射治疗：应用60co或137cs治疗，常取两颞放射野，总剂量45-50 gy，疗程5-6周。③重粒子放射：目前应用回旋加速器开展的重粒子治疗有α粒子束、质子束，快中子及负π质子等，常用的有α粒子束，总剂量为50-80gy，分4次照射。④放射性核素90yb或198au经蝶窦植入垂体窝内，剂量为10mci左右，放射治疗的疗效在70％-90％。⑤立体定向放射外科(γ刀)治疗。
三、药物治疗：
①雌激素：主要作用在外周组织与生长激素相拮抗，己烯雌酚每日5mg，以20d为一疗程，由于副作用大，很少用。②孕激素：甲经孕酮醋酸酯10mg，每日4次，疗效不佳。③溴隐亭可直接抑制垂体瘤分泌gh，以2.5mg每日3次开始，逐渐加大量至有效剂量为每日10-20mg。但往往反应大，不易耐受，且疗效个著。④赛庚啶能抑制下丘脑生长素释放因子(ghrf)的分泌，每日由8mg 渐增加到24mg。⑤奥曲肽：开始每12小时皮下注射50μg，若无反应，3天后加至100μg，每8小时皮下注射一次，可逐渐加量，每日最大量应小于1500μg，疗程可至6个月。本品常见副作用为一过性胃肠道症状、胆囊结石等。
四、垂体冰冻疗法：
利用冰冻(多采用液氮，其温度介于-100℃到一180℃)造成垂体坏死，达到治疗目的。
中西医结合：
本病治疗原则与方法的选择根据：①有无肿瘤向鞍上扩展而引起神经结构受压的表现；②病情是否处于活动期。
1．有鞍上压迫者，原则上应作经颅或经蝶窦手术，术后辅以外照射；对于只有视交叉受压表现者，可考虑经蝶窦手术或放射治疗。术后可服用中西药。
2．不伴有鞍上压迫者：①病情处于活动期，蝶鞍扩大，可采用外照射或经蝶窦手术，辅以外照射，如有条件也可作鞍内同位素植入或冷冻疗法，可同时服用中西药；②病情处于低度活动或不明显活动者；可采用西药或中药治疗；③病情无明显活动者，可随访观察。