巨幼细胞性贫血

( juyouxibaoxingpinxue )

别名： 血虚 , 虚劳 , 舌痛 , 舌光 , 舌红 , 脾胃虚弱 , 不仁 , 痹证

西医

简介：
巨幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸（dna）合成障碍所致的贫血，主要是因体内缺乏叶酸或维生素b12引起。其特点是大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列。临床上除有贫血症状外，尚有消化系统和神经系统症状。
病因：
1．摄入不足：叶酸在肉类和新鲜绿叶蔬菜中多，维生素b12在肉类中较多，少吃肉类和蔬菜，即可致叶酸和维生素b12缺乏。此类患者多见于素食、偏食及婴儿喂养不当和食物烹调不当者。
2．吸收不良：胃部疾患、小肠疾患、内因子缺乏。胃及回肠切除主要影响维生素b12吸收，小肠吸收不良以叶酸缺乏为主。阔节裂头绦虫的寄生及某些细菌繁殖可夺取维生素b12而致缺乏，也见于维生素b12拮抗剂如新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸、乙醇等的应用者。
3．利用障碍：转钴蛋白Ⅱ（tcⅡ）缺乏或存在异常的维生素b12结合蛋白，可影响维生素b12的转运和利用。叶酸对拮抗剂如氨基蝶呤、氨甲蝶呤、三甲氧苄、乙胺嘧啶等能影响细胞摄取叶酸和抑制二氢叶酸还原酶的作用。抗癫痫药如苯妥英钠、扑痫酮等长期服用也能抑制叶酸的吸收利用。
4．需要量增加：（1）生长期的婴幼儿和青少年。（2）妊娠和哺乳期妇女。（3）某些疾病如恶性肿瘤、白血病、甲状腺功能亢进、溶血性贫血、感染等均可使需要量大为增加，如供应和摄入不足，亦可导致缺乏。（4）血液透析过程丢失过多也可致叶酸缺乏。
地区：
我国以山西和陕西省等西北地区较多见。
人群：
本病好发于妊娠期妇女和婴儿期。
病理：
维生素b12或叶酸缺乏时，幼红细胞中dna的合成速度减慢，核分裂时间延长，故细胞核比正常为大，核染色质呈疏松的网状。由于胞质内rna的合成并无明显障碍，随着核分裂的延迟，rna蓄积过多，胞质量增多。由于核浆发育不同步，“老浆幼核”形成细胞体积巨大的巨幼（红）细胞。骨髓红系细胞明显增多，各期巨幼细胞均增多，尤以原始及早巨幼细胞增多为甚。贫血属大细胞正常色素性。平均红细胞容积（mcv）和平均红细胞血红蛋白（mch）增高，但平均红细胞血红蛋白浓度（mchc）仍属正常。血片中大而椭圆形红细胞较多。红细胞生存时间缩短，破坏过多，骨髓内幼红细胞呈无效生成，故血清游离胆红素可增多。dna合成障碍也使粒细胞和血小板发生形态和功能改变，出现粒细胞和血小板数减少，中性粒细胞核分叶过多，多者可达6—8叶，并可见体积特大和形态不规则的血小板。骨髓中粒系出现巨晚幼和巨杆状核粒细胞；巨核细胞核分叶过多，并且核与核叶间可不相连接。
病理生理：
巨幼细胞贫血主要系体内缺乏维生素b12或叶酸所致。维生素b12和叶酸是细胞合成dna过程中的重要辅酶。叶酸须转变成四氢叶酸才能发挥作用，后者在氨基酸、嘧啶和嘌呤代谢中起极其重要的单碳转递作用。在dna合成过程中，尿嘧啶脱氧核苷酸变成胸腺嘧啶脱氧核苷酸以及嘌呤环中碳2及8的合成，叶酸均不可缺少。维生素b12缺乏导致dna合成障碍是通过叶酸代谢障碍引起的。维生素b12缺乏时，半胱氨酸转变成蛋氨酸发生障碍，叶酸不能转变成活性四氢叶酸。此外维生素b12缺乏还阻碍叶酸进入细胞，并直接影响单谷氨酸转变为聚谷氨酸，后者是活性的叶酸辅酶，结果影响dna的合成。维生素b12参与神经组织的代谢。吡哆醇以磷酸吡哆醛的形式也参与上述的四氢叶酸循环，在丝氨酸及甘氨酸的互相转换过程中，吡哆醇是必不可少的，其缺乏也能影响dna合成，发生巨幼细胞贫血。国内叶酸缺乏是巨幼细胞贫血最主要原因。恶性贫血（内因子缺乏所致的维生素b12缺乏）国内极罕见。少数巨幼细胞贫血是由药物和遗传等引起的。药物性巨幼细胞贫血有两类：一类药物干扰叶酸和维生素b12代谢，如苯妥英、甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、对氨水杨酸钠、新霉素等；另一类抗代谢药如巯嘌呤（6-巯基嘌呤）等能引起dna合成障碍，用叶酸或维生素b12治疗无效。遗传性巨幼细胞贫血可由多种影响叶酸与维生素b12代谢的酶缺乏或有遗传性吸收缺陷引起。
诊断标准：
1.有缺乏叶酸或维生素b12的病史，如摄入不足（偏食、营养不良），吸收障碍（胃次全切除、肠大幅度切除、严重胃炎、慢性腹泻、阔节裂头绦虫病或肠内细菌异常繁殖），或需要量增加（如妊娠、溶血及某些肿瘤患者，两岁以内的婴幼儿）。
2.除一般贫血症状外尚有舌炎、舌乳头萎缩、食欲不振、腹泻等消化道症状，可有轻度黄疸。维生素b12缺乏时可有神经系统症状。
3.血象：贫血为大细胞性，白细胞及血小板也可减少。红细胞大小不等，大的红细胞常呈椭圆形，中心淡染区消失。中性粒细胞有核分叶过多，还可能见到巨大血小板。
4.骨髓有红细胞系统增生及出现巨幼红细胞；粒细胞及巨核细胞亦有巨幼，如巨大的杆状核粒细胞及分叶过多的巨核细胞。
5.有条件时测定血清维生素b12（低于59pmol/l即80pg/ml，正常值110～332pmol/l，即150～450pg/ml）或叶酸（低于7nmol/l即3ng/ml，正常值15～44nmol/l即6.5～19.6ng/ml）。
6.经叶酸或维生素b12治疗有效。
7.须除外某些药物（如抗代谢类药物、pas、苯妥因纳、巴比妥盐）的影响、恶性贫血、红白血病及某些引起红细胞系统巨幼样变的疾病，如铁粒幼细胞性贫血、溶血性贫血及“白血病前期”等。
诊断依据：
1．详细询问病史。如妊娠、饮食、婴儿喂养、偏食习惯、酒精中毒、胃肠道疾病、常用药物等可引起营养不良的病史。
2．血象。呈中重度贫血，红细胞形态以大细胞为主，缺乏中央浅染区，可见嗜多色性，嗜碱点彩，豪-焦小体、卡玻环。白细胞数量减少，呈分叶过多的核右移。血小板轻度减少，可见巨型血小板。
3．骨髓象。呈代偿性增生，三系列巨幼变，以红系最明显。出现巨幼红细胞，以中晚幼为主，核浆发育不平衡。粒系、巨核系亦有巨幼变。
4．血清vit b12、叶酸含量低，胆红质含量增高。同位素吸收试验vit b12 24小时排出量明显减少，叶酸缺乏者figlu排泄试验排出量增加， vit b12、叶酸治疗后，可使巨幼红发生较快改善。
病史：
有妊娠、饮食、婴儿喂养、偏食习惯、酒精中毒、胃肠道疾病、常用药物等可引起营养不良的病史。
症状：
1、疲乏无力、心悸气短、出血、发烧。2、食欲不振，恶心呕吐，腹泻腹胀，味觉异常。3、婴幼儿患者可有发育迟缓，嗜睡，哭声低弱似羊叫，反应迟钝，手足震颤等。
体征：
（一）血液系统症状与体征：一般起病缓慢，初期可无症状，随着贫血的加重其症状逐渐明显且加重，其表现为：疲乏无力、心悸气短，严重者可发生心力衰竭，皮肤粘膜苍白，亦可呈轻微的黄染，类似柠檬色，血小板少者可有出血，白细胞少者可有感染发烧。
（二）消化系统症状与体征：食欲不振，恶心呕吐，腹泻腹胀及其他消化不良症状。严重者可有舌的痛，味觉异常。舌质呈鲜红色即所谓“牛肉样舌”或溃疡，舌乳头萎缩、光滑，呈“镜面舌”。
（三）其他症状与体征：婴幼儿患者可有发育迟缓，嗜睡，哭声低弱似羊叫，反应迟钝，手足震颤等。  vitb12缺乏者可有外周神经炎及其他神经系统症状和皮肤黑色素沉着（vit b12缺乏使垂体黑色素细胞刺激素分泌增加），部分患者可见肝脾肿大。
体检：
1、皮肤粘膜苍白，亦可呈轻微的黄染。
2、舌质鲜红色或溃疡，舌乳头萎缩、光滑，呈“镜面舌”。
3、皮肤黑色素沉着，部分患者可见肝脾肿大。
影响诊断：
同位素vit b12吸收试验以57co标记的vit b120.5～2μg溶于100ml水内，空腹服下，2小时后肌肉注射未标记的vit b12 1mg，收集24小时尿，用schilling法测定其放射性同位素量。正常人24小时内排出量应超过7％，如＜7％，显示吸收不良，恶性贫血常在2％以下。如果吸收差，应重复试验，并同时口服内因子60mg，如排泄量转为正常，则肯定为内因子缺乏，恶性贫血诊断成立，如果口服内因子后排泄量仍少，则可能为其他原因引起的vit b12 吸收障碍。
实验室诊断：
1、诊断性治疗 试用小剂量叶酸（200μg/日，肌肉注射），观察网织红细胞和血红蛋白，如在10天内网织红细胞上升，血象好转，可考虑叶酸缺乏，因为小剂量叶酸对vit b12缺乏无效。如用vit b12治疗后（1～2μg／日，肌肉注射），网织红细胞上升成一高峰，继之红细胞增加至一定程度就不再继续上升，如再加用叶酸后网织红细胞又再度上升，形成双峰现象，则提示两者均缺乏。
尿：
1、尿中代谢产物的排泄试验：亚氨甲酰基谷氨酸（figlu）排泄试验： figlu是组氨酸转变为谷氨酸的中间产物。组氨酸先转化为figlu，再通过四氢叶酸作为一碳基团（-ch=nh）的转运者，进一步变为谷氨酸。叶酸缺乏者， figlu转变为谷氨酸发生障碍。 figlu在体内堆积，随尿排出。方法是给患者1次组氨酸负荷量（15g），然后收集8小时尿，正常人8小时内排出1～17mg的figlu，叶酸缺乏者排泄量都在100mg以上。某些维生素b12缺乏者其排泄量也可增加。尿甲基丙二酸排泄试验：甲基丙二酰辅酶a转变成琥珀酰辅酶a，需要辅酶b12，vitb12缺乏者，尿中甲基丙二酸排泄增高。
组织学检验：
骨髓检查：骨髓有核细胞明显增多，以巨幼红细胞增生为主，粒细胞系及巨核细胞系亦有明显变化。
1、 胞系呈典型的巨幼红细胞增生，不同成熟期的巨幼
红细胞可占骨髓有核细胞数的30％～50％，其中原巨幼红细胞和早巨幼红细胞几乎达半数以上。幼红细胞的胞浆较多，胞浆比较成熟，而核的发育较慢，呈现核浆发育不平衡状态。晚红细胞核常偏位、畸形，易见豪-焦小体。贫血愈严重，巨幼红细胞愈多，巨幼改变愈明显。
2、粒细胞系 出现大而不正常的粒细胞，尤以中幼粒以下各期为著，晚幼及杆状核粒细胞很大，核形肿大，结构疏松，可有畸形，胞浆中颗粒少，可见小的空泡，称为巨晚幼、巨杆状核细胞。分叶核粒细胞可见过多的分叶，有时达6叶甚至10叶以上。其变化常于红系变化与贫血前发生，为本病的早期表现。
3．巨核细胞系 巨核细胞数正常或稍减，形态多增大，亦可正常，有核分叶过多现象，并常断裂，胞浆内颗粒形成减少。
鉴别诊断：
1．根据病史、临床表现及各种实验检查，诊断本病并不难，但vit  b12缺乏和叶酸缺乏在临床上有很多相似之处，但治疗用药效果不同，必须注意两者的鉴别。
2．本病常以消化道症状为首发症状，故易误诊为胃病、慢性胃肠炎、幽门梗阻、肠结核等，须与这些病鉴别，只要作血象和骨髓象检查，鉴别不难。有出血，且伴有全血细胞减少，有的含有少数幼稚细胞者，需与再障、紫癫、白血病鉴别。
2、 胞形态上应注意正常幼红细胞和巨幼红细胞之鉴别，巨幼红细胞和类巨幼红细胞之鉴别。
疗效评定标准：
1.治愈：经治疗后症状消失，血红蛋白高于1oog/l（1og/dl），红细胞高于3.5×1o12/l（350万/mm3），血及骨髓之巨幼变消失。
2.好转：症状减轻，血红蛋白增加30～50g/l，（3～5g/dl），红细胞增加1.0～1.5×1o12/l（100万～150万/mm3）。
预后：
本病预后良好，只要及时发现，及时治疗，可以很快痊愈。部分病情较轻，由偏食、挑食、烹调不当和婴儿喂养不合理引起者，改变偏食、挑食习惯，正确烹调和合理喂养婴儿，可自愈，有严重的心血管合并症者，如治疗不当或不及时治疗，可引起死亡。
并发症：
1．严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。另一方面，心肌能量来源的激活需要借助于vit  b12的作用，如果vit  b12缺乏，则能影响atp的激活，而加重心肌的障碍，促使心力衰竭的发生。因此对严重的巨幼细胞贫血患者，在治疗开始时，应注意有无心血管疾病。以便采取必要的措施，防止意外事故的发生。
2．出血：血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血者也不少见有时也可发生脑出血或其他部位出血。
3．痛风：严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸值异常升高，引起痛风发作，但极为罕见。
4．精神异常：严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者，如兴奋不安、忧郁寡言，甚至梦游症等。这可能与vit  b12缺乏所致的脑神经组织异常有关。
治疗：
1．病因治疗。积极治疗原发病，预防和控制感染，特别是肠道感染。
2．增加营养。
3.补充相应缺乏的叶酸或vit  b12。叶酸和vit  b12缺乏是引起本病的原因，所以补充叶酸和（或）vit  b12是最有效的疗法。（1）叶酸缺乏的治疗：口服叶酸5～10mg，每日3次，如胃肠道反应大影响叶酸吸收者，可每日肌注甲酰四氢叶酸钙3～6mg，直至血象完全恢复正常为止。用量越大自尿的排泄越多，因此不必用过大的量。如叶酸缺乏同时伴有vit  b12缺乏时，单用叶酸治疗，能使神经障碍恶化，必须同时并用vit  b12。如同时伴有铁缺乏，则须并用铁剂。如因肠道细菌感染而引起吸收不良综合征时，则应用抗生素。 治疗开始后2～3天内，患者感觉精神及体力好转，食欲增加，舌痛迅速减轻。网织红细胞亦开始上升，一般在5～8天左右达高峰，然后逐渐下降，恢复正常。血红蛋白及红细胞亦逐日增多，白细胞及血小板在一周左右恢复正常，分叶过多的粒细胞在2周内消失。骨髓内巨幼红细胞用药后24小时内即有显著变化，3～4日内恢复正常。（2）  vit  b12缺乏的治疗：一般肌肉注射100μg,每日1次，连用2周，以后每周2次，剂量同前，连用4周或直至血红蛋白及红细胞恢复正常，以后相同剂量每月一次维持，有神经系统表现者，应每二周一次维持。
      应用vit  b12治疗开始后48～72小时，临床症状即见好转，网织红细胞也开始上升，血象逐渐恢复正常。骨髓象在治疗开始6～8小时，巨幼红细胞即明显减少，  24～48小时呈正常幼红细胞造血。对不能明确的叶酸抑或vit  b12缺乏症的治疗，可同时用叶酸和vit  b12。剂量和用法同前，2周为一疗程。经上述处理，2周后仍不见疗效，或者在接受治疗的过程中又见血液学复发者，应当考虑是否有感染、肾功能衰竭、胃肠道出血或者胃癌等的发生。经过叶酸或vit  b12治疗后，如果贫血恢复不够满意：应当考虑是否同时存在缺铁现象。因为重症患者当大量红细胞新生时需一定量的铁，所以在治疗后期可出现缺铁。此外，某些营养不良性巨幼细胞贫血亦有合并缺铁性贫血者。因此补充铁剂也颇为重要。
4.其他治疗：肾上腺皮质激素、vit  c、b1、b6都有辅助协同作用。对老年人和心血管疾病患者，在开始治疗时可突然使血钾下降、应及时补钾。病情严重有明显组织缺氧和中枢神经系统症状者应输血，最好输红细胞。
中西医结合：
巨幼细胞性贫血属虚劳范畴，病情较轻，病位较浅时单用汤药即可治愈，若贫血严重，病位较深，除用汤药外，可用西药治疗，如贫血特别严重，有较重的并发症，可输血，以缓解病情，症状控制后可服丸药善后，或用西药维持治疗一段时间。脾胃为后天之本，平时可用中药调理脾胃，亦可用非药物疗法维持身体健康，巩固疗效。

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营养性巨幼细胞性贫血（Nutritional Megaloblastic Anemia）《血液病学》

巨幼细胞性贫血是由于叶酸、维生素b12缺乏或其他原因引起dna合成障碍所致的一类贫血，此类贫血的共同特点是外周血呈大细胞性贫血，骨髓中出现巨幼红细胞。
在我国，因叶酸缺乏所致的巨幼细胞性贫血，以山西、陕西、河南、山东等地比较多见，维生素b12缺乏所致者很少见，恶性贫血尤为罕见。
叶酸及维生素b12的代谢
叶酸及维生素b12的代谢要点见表5－2－6。
表5－2－6 叶酸及维生素b12的代谢

　叶酸维生素b12
含量较丰富的食品新鲜绿色蔬菜、水果、瓜、豆类、肉类、肝、肾、肉类、肝、肾、心等内脏、禽蛋、乳（蔬菜中极少）
经烹任后丧失50－90％10－30％
成人每日需要量50－100ug2ug
吸收部位十二指肠及空肠回肠（与内因子结合后）
体内贮藏量5－10mg2－5mg
每日消耗量50ug约2－5ug
血清正常值13.62-45.4nmol/l(6-20ng/ml)148－666pmol/l(200900pg/ml)

蔬菜、水果和肉食是人体内叶酸的来源，但是食物中很大部分叶酸可被烹煮破坏。人体每天的需要量估计至少50ug，但在妊娠、感染、发热等代谢增高的情况下，需要量可比正常情况下高几倍。叶酸的吸收部位在十二指肠及空肠上部，食物中的单谷氨酸和人工合成的叶酸都容易被吸收，但食物中的多谷氨酸叶酸聚合物必须经酶水解成单谷氨叶酸后才能被吸收。在肠粘膜细胞内叶酸经过还原及甲基化后变成单谷氨甲基四氢叶酸，随血循环输送身体各组织，主要贮存于肝脏内，全身的叶酸贮存量估计为5－10mg。由于每日消耗量比较大，如果饮食中完全不含叶酸，约4个月时间即可使体内所贮藏的叶酸都消耗完。正常血清含量为13.62-45.4nmol/l(6-20ng/ml)。
人体不能合成维生素b12，肠道内细菌虽能合成，但大部分合成于大肠，从粪便中排出，不能被吸收利用。因此人类维生素b12的来源完全依靠食物。动物的肝、肾、心、肌肉等组织及禽蛋、乳及制品是维生素b12最丰富的来源，蔬菜中含量极少。维生素b12每天的需要量估计为2ug，食物在胃内消化时，维生素b12被释放出来，与胃体部壁细胞所分泌的内因子（一种糖蛋白）结合，这可以防止维生素b12被破坏并促使其被回肠粘膜吸收。维生素b12被吸收时与转钴蛋白Ⅱ结合但以后与另一种糖蛋白转钴蛋白Ⅰ结合，随血循环被输送肝脏、骨髓及其他在增殖中的细胞。体内维生素b12的总量估计为2－5mg，其中约一半贮存于肝脏中；由于每日消耗极少（2－5ug），故如果本来体内贮存量是正常的，即使食物中长期缺乏维生素b12，估计也要经过3－6年才能出现这种维生素缺乏的现象，正常血清量为148－666pmol/l(200-900ng/ml).
【病因及发病机理】
叶酸缺乏的原因有:①摄入不足,冬末春初蔬菜少的季节较多见,营养不良、偏食、食物烹煮过度是叶酸缺乏的主要原因；②吸收不良；例如乳糜泻、热带口炎性腹泻；③需要增加；例如妊娠（叶酸需要量增加5－10倍）、哺乳、婴幼儿或慢性溶血性贫血、恶性肿瘤、骨髓增生性疾病等也是主要原因之一；④利用障碍；应用影响叶酸代谢或吸收的药物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、苯妥英钠、异菸肼、环丝氨酸等。
维生素b12的缺乏几乎都与胃肠道功能紊乱有关，因食物中缺乏维生素b12而发生者罕见，但在长期素食者中偶尔亦可发生。肠道功能紊乱引起维生素b12缺乏的机理可分为：①缺乏内因子，例如恶性贫血、胃切除术后（全胃切除5－6年后发生巨幼贫，胃次全切除1％典型巨幼贫，5％中间型巨幼贫）；②肠吸收不足，例如广泛回肠切除术后、节段性小肠炎、乳糜泻、热带口炎性腹泻等；③寄生虫或细菌争用维生素b12，例如短二叶裂头绦虫病、外科手术后的盲袢综合征等。恶性贫血多见于北欧民族，绦虫病所致的巨幼细胞性贫血过去多见于芬兰，而这两种原因引起的贫血在我国均极少见。
四氢叶酸和维生素b12都是dna合成过程中重要的辅酶(图5-2-4)。在dna合成的途径中脱氧尿嘧啶转变成
[imgz]xueyebingxue005.jpg[alt]叶酸与维生素b12代谢的相互关系及对dna合成的作用[/alt][/img]
图5－2－4 叶酸与维生素b12代谢的相互关系及对dna合成的作用
胸腺嘧啶，这一环节中所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。因此，任何原因引起的叶酸缺乏都能影响上述生化过程，结果影响dna的合成，从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸时，维生素b12在这一生化过程中起催化作用，使甲基四氧叶酸去甲基，不断转化为四氢叶酸，从而促进dna的合成。因此，维生素b12缺乏时，从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸及亚甲基四氢叶酸的量减少，所以维生素b12缺乏所造成的结果与叶酸缺乏的结果相同，同样会引起dna合成障碍。如果dna合成受阻滞，迅速分裂的胃肠道上皮，造血细胞、表皮，睾丸的生发上皮，均会发生巨幼变，当人体内维生素b12及叶酸缺乏时则dna合成阻滞，使红细胞发育周期中dna合成期延长，每个细胞dna含量正常或稍增加，幼红细胞分裂迟缓，而胞浆内rna含量增加很多，后者的合成迅速超过前者，血红蛋白合成不受阻滞。故出现核浆发育不平衡之巨幼红细胞特征，这种细胞大部分在骨髓内未及成熟即被破坏一红细胞无效生成。dna的代谢阻滞对骨髓粒细胞、巨核细胞的成熟亦起不良影响，无效粒细胞和血小板生成，故常见白细胞和血小板减少（出现巨型晚幼粒、巨杆核、巨核细胞分叶过多）；其它迅速增殖的细胞，如口腔、胃、小肠和子宫颈的上皮细胞、表现胞体增大。核不成熟及产生消化道症状，此外，维生素b12能促进甲基丙二酰辅酶a（methylmalonylcoa）转变成琥珀酰辅酶a（succinyl coa）。如果维生素b12缺乏，此反应不能进行，大量的丙酰基coa（propiony coa）堆积（propionyl coa→methylmalonycoa→succinyl coa），影响脂肪酸的正常合成，单链脂肪酸结合进脂膜，影响神经鞘膜的功能，这是维生素b12缺乏时发生神经系统症状的原因。
【临床表现】
一般起病缓慢，叶酸缺乏与维生素b12缺乏共同的表现为巨幼细胞性贫血和消化道症状，而维生素b12缺乏尤其是恶性贫血患者可出现神经系统症状。
一、巨幼细胞性贫血
贫血常较严重，主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸、气促、头晕、眼花、耳鸣等一般性贫血的症状。部分病人可有轻度黄疸、皮肤由于苍白伴有轻度黄疸，故呈特殊的柠檬黄色（蜡黄）。
二、消化道症状
厌食、消化不良、食后腹胀、腹泻、呕吐、便秘、舌炎、舌痛、舌乳头萎缩、舌面光滑（镜面舌）、舌质绛红如瘦牛肉样（牛肉舌）等。
三、神经系统症状
典型的表现为足与手指感觉异常，麻刺感、麻木、伴有大体感觉障碍，最早的体征是第二趾位置感丧失，音叉震动感消失。进一步发展为痉挛性共济失调，因脊髓侧索和后索退行性变性改变所引起一称为亚急性联合变性。站立和行路不稳、腱反射尤其膝腱及跟腱反射减弱、消失或亢进、蹴趾反射（babinski征）和其他锥体索体征阳性。除周围神经和脊髓外，维生素b12缺乏也影响大脑。嗜睡、味觉、嗅觉和视觉异常，痴呆、精神抑郁，妄想狂样的精神分裂症，最常见的异常是步态紊乱，精神症状发生较少。
【实验室检查】
一、血象
贫血为大细胞正色型，血片中红细胞大小不匀，异形均很明显，而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到cabot坏及howell-jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多，5叶以上＞5％，最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老，而是胞核分裂异常或染色质的异常，偶见巨幼红细胞及幼粒细胞，说明可能在肝、脾有髓外造血。
二、骨髓象
骨髓细胞特别是红系增生显著，粒：红比率降低，红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大，核染色质呈细颗粒状，疏松分散，形成一种特殊的间隙，胞浆之发育比胞核成熟，形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24－96小时内完全消失，粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变，出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞，巨型和分叶过多的巨核细胞，骨髓铁增多，但于适当治疗后可减少。
三、胃液分析
胃液分泌量减少，游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现，恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。
四、生化检查
血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/l(3ng/ml)，血清维生素b12低于74pmol/l(100pg/ml)。
五、亚胺甲基谷氨酸（formiminoglutamicacid figlu）
排泄试验，当叶酸缺乏时，figlu排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15－20克，以后测尿中的figlu，正常人为9mg/24小时尿，如尿中figlu增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物figlu由尿中排出。
六、放射性维生素b12吸收试验（schilling试验）：
第一部分，受试者口服放射性钴（57co或co）标记的维生素b122微克，同时肌肉注射维生素b121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用。维生素b12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5－40％，维生素b12吸收有缺陷者，如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血，尿的放射作用不到5％，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素b12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。
【诊断及鉴别诊断】
巨幼细胞性贫血诊断的主要依据是：①消化道症状；②典型的血象改变包括mcv＞95fi，卵圆形大红细胞增多，明显的大小不匀和异形，中性粒细胞分叶过多；③骨髓中出现较多典型的巨幼红细胞等。巨幼细胞性贫血的诊断成立后必须进一步明确是叶酸缺乏还是维生素b12缺乏，根据病史，体征、某些实验室检查及试验治疗的结果加以综合分析（表5－2－7）
表5－2－7 维生素b12和叶酸缺乏鉴别
　维生素b12缺乏叶酸缺乏
病史胃肠道手术后、胃肠道疾病营养不良、偏食、妊娠、溶血性贫血等
神经系统症状体征较多见、脊髓联合变性少见、末梢神经炎
实验室检查　　
血清叶酸值正常<6.81nmol/l(3ng/ml)
血清维生素b12值<74pmol/l(100pg/ml)正常
b12吸收实验尿内排出量减少正常
（schilling试验第一分）　　
治疗性试验　　
叶酸无效有效
维生素b12有效无效

试验治疗在缺乏特异检查的条件时，可以进行试验治疗，以判断是叶酸缺乏还是维生素b12缺乏。服用叶酸每天0.2mg或维生素b12每天1ug肌注，治疗10天。观察治疗反应，如网织红细胞计数和血红蛋白量增加，巨幼红细胞消失，则为阳性反应，提示为叶酸或维生素b12缺乏。因为生理剂量的叶酸只对叶酸缺乏的病人有效，对维生素b12缺乏的病人则无作用。同样，生理剂量的维生素b12亦只对维生素b12缺乏的病人有作用。
巨幼细胞性贫血应与红白血症鉴别。红白血病患者的骨髓中亦出现很多巨幼红细胞，但常常还有多少不一的原粒细胞，巨幼红细胞可有多核和特大型，血清叶酸或维生素b12均不减少。用叶酸或维生素b12治疗亦无效。还应与伴有骨髓巨幼样变的其他情况，如白血病、骨髓增生异常综合征、慢性再障、溶血性贫血和遗传性乳清酸尿等鉴别。
【治疗】
一、去除或纠正致病原因。
二、一般治疗
除严重贫血时可少量输血外，一般不需要输血，因叶酸或维生素b12治疗开始后48－72小时即可生效。在严重巨幼贫病人开始治疗阶段，血钾会有下降，要及时给予补充。增加营养。
三、叶酸缺乏
叶酸5mg口服，每日3次，也可用甲酰四氢叶酸3－6mg，每日一次肌注，一般于用药开始后的第5－10天（8天）网织红细胞计数明显上升，2周后又降至正常，血红蛋白每2周上升20－30g/l(2-3g/dl)，饮食增加，舌炎消失，至1－2月血象和骨髓象完全恢复正常。
大剂量叶酸对维生素b12缺乏的贫血和胃肠道症状亦部分有效，但不能减轻神经系统症状，甚至可使之加重而造成严重的后果，如一时分不清叶酸缺乏或维生素b12缺乏，可二者同时并用。
叶酸缺乏的病人常同时伴有蛋白质、其他维生素或铁质缺乏，在治疗时亦应注意补充。
四、维生素b12缺乏
用维生素b12治疗，开始可每日肌肉注射100ug，2周后改为每周2次，连续给药4周或待血象恢复正常后每月注射1次，作为维持治疗。恶性贫血及全胃切除后的病人需长期（或终身）接受维持治疗。网织红细胞增高，在治疗后第4－10天。血红蛋白1－2个月达正常。如果血象进步开始很明显，但以后进步缓慢，应考虑合并缺铁性贫血，应补充铁剂。胃游离盐酸的消失在恶性贫血病人常不能恢复正常。周围神经病可逆转恢复正常,但脊髓损害却不能逆转。
【预防】
加强营养知识教育及改善营养状况，鼓励吃含维生素b12及叶酸较多的食物，避免偏食，改进烹调习惯，婴儿应合理喂养，孕妇加强营养。