混合性结缔组织病

( hunhexingjiedizuzhibing )

西医

简介：
混合性结缔组织病（mixed connective tissue，简称mctd）是特殊的结缔组织病中的综合征，其特征为具有系统性红斑狼疮（sle）、进行性系统硬化症（pss）、多发性肌炎或皮肌炎（dm）三者相结合的临床现象，并伴异常高滴度rnp抗体。
病因：
免疫紊乱为本病的主要病因。近研究一种血清因子即内皮细胞的细胞毒可能引起增生性血管病变。
人群：
发病年龄从5岁至80岁，平均37岁，80％病人为女性。
发病机理：
免疫紊乱为本病的主要发病原理：下列特征为依据①持续数年超高效价的rnp抗体，表明持续性抗原刺激或正常细胞调节机理缺陷。②显著的高丙种球蛋白血症。③部分病例有轻中度低补体血症。④本病活动期血中有免疫复合体。⑤在表皮与真皮连接部位和沿肾小球基膜、血管壁肌肉纤维中有补体和igg、igm 的特异性沉积。⑥皮肤内igg局灶形成斑点状核内荧光。⑦rnp的抗体通过fc受体渗入人洁体单核细胞内。⑧各种组织包括肌肉、肺、唾液腺、肝、心等有淋巴细胞、浆细胞的慢性炎症性浸润。许多病变的系统或部位并无临床症状或体征，提示本病是缓慢逐渐形成的，并认为rnp抗体与病变有密切关系。如肿胀的手、异常的食道运动、肺弥散功能的损害和炎症性肌炎，表明机体局灶于某些组织中起重要病变作用。有认为rnp抗体是一种保护性效应，可能抑制dna与dna抗体之间的免疫反应，即rnp抗体干扰dna一抗dna复合体形成。
病理：
本病病理是增生性内膜或中层血管病变，引起大血管腔的狭窄，包括主动脉，冠状动脉、肺和肾动脉。肺动脉病变引起肺动脉高压和肺功能异常。肾血管病变则引起肾功能衰竭伴有（或无）高血压。
病理检查示心肌坏死、间质血管周围炎症性浸润、间质纤维化和小血管的内膜增厚和狭窄。
诊断依据：
掌握本病下列特征：①雷诺现象；②腊肠样手指，或手指有局灶性硬化现象；③肾脏病变轻；④rnp抗体强阳性，加上多发性关节痛、关节炎、面颊部红斑、胸膜炎、心肌炎、心内膜炎、浆膜炎和肌炎等，结合其他检查如dna抗体阴性，le细胞罕见及补体正常等可诊断本病。
病史：
本病具有遗传性。
体征：
临床表现是：雷诺现象81％，多发性关节痛90％或关节炎74％，手肿胀73％，类似香肠状态称腊肠指，食道运动障碍58％，炎症性肌病50％。此外见肺纤维化病变。其他免疫异常有ana95％阳性、高丙球蛋白血症、阳性类风湿凝集素、硬化征趾现象、淋巴腺病、皮疹、泛发硬皮病表现、发热、浆膜炎、肝脾肿大。神经系异常及肾脏病少见。
1．早期临床表现  
一开始可表现为sle、pss肌炎的典型现象，三者可同时发生。如医生对本病提高警惕且rnp抗体试验容易获得时则可发现较多的早期病例。早期症状轻微，如雷诺现象、肌肉痛、关节痛、疲劳，检查高球蛋白血症，抗核抗体可疑阳性，经数月或数年后进展为典型表现而确诊。雷诺现象见于本病85％病例，可在其他表现出现前数月或数年显示，手及手指皮肤水肿增厚的pss现象亦可为早期主诉。肌无力（有或无疼痛或触痛）可拟诊为肌炎。多关节炎为主要早期表现时可诊断为ra。胸膜炎、心包炎亦可为早期征象，如合并发热、关节痛、红斑性皮疹，可诊断为sle。有的诊断为病毒性心包炎，直至其他mctd 现象出现始诊断为本病。小儿早期可诊断为幼年性ra。肾脏、心脏受累及血小板减少症在本病中早期较成人为多见。早期也可为呼吸困难的肺部受累表现，及淋巴腺病拟诊为淋巴瘤者。
2．系统表现
（1）皮肤表现：最常见的是手肿胀，特别是手指呈锥形头尖腊肠样，皮肤绷紧、增厚并伴显著水肿，这是皮肤胶原增加所致。可合并毛细血管扩张征。狼疮样皮疹包括急性两颊皮疹；弥漫性，非痂皮性，红斑性病损；及（或）慢性盘状皮肤病损。其他包括指节萎缩性红斑皮肌炎相似的眼睑周围紫红色皮疹、播散性非疤痕性脱发及色素异常，面和手脱屑性毛细血管扩张症和指甲周围的毛细血管扩张症。
（2）食道运动异常表现：本病患者80％有食道功能障碍，其中包括70％病人无症状。异常表现为上下食道括约肌压力减低和食道远端2／3蠕动度的减低，食道功能障碍的严重性往往和本病的持续时间成正比。
（3）肺部表现：肺部受累常见，约2／3患者有肺弥散功能减退，1/2病人有限制性通气功能障碍。肺功能障碍不一定有临床表现，以致不易发现除非早期做系列肺功能检查。无症状患者70％已有肺功能异常和（或）x线检查异常。此外还有肺活量减低。少数有呼吸困难和（或）肺动脉高压。
（4）心脏表现：本病小儿息者心脏受累较成人多见，包括心包炎、心肌炎、心力衰竭和主动脉瓣闭锁不全。心包炎可为本病主要现象，可误诊为病毒性心包炎。
（5）肾脏表现：过去报道本病肾脏表现较少见，但以后发现肾损害逐渐增多。肾损害表现为蛋白尿和血尿，并可因进行性肾功能衰竭死亡。有血尿、蛋白尿。
（6）关节和肌肉：几乎所有病人有多关节痛，3／4病人有显著关节炎而诊断为ra伴雷诺现象和肌病，关节一般无畸形，少数有关节糜烂侵蚀、畸形。但多限制在手、腕或足部，可伴有皮下结节。肌肉症状为近端肌肉疲劳无力伴有或无触痛，
（7）神经系统： 10％患者有严重的神经系统异常，常见是三叉神经病变，其次为躯体性精神综合征，如妄想型精神病、进行性木僵、定向识别力减退、血管性头痛、无菌性脑膜炎、癫痫大发作、多数性外周神经病变、脑出血或梗塞、小脑共济失调等。
（8）血液系统：有中等度贫血、白细胞减少，  coombe阳性溶血性贫血和血小板减少症较少见，严重的血小板减少者需脾切除，可因颅内出血死亡。
（9）其他多种表现：发热，淋巴腺病，肝脾肿大，但严重肝功能异常者罕见。肠道功能障碍致痛性痉挛、胀气、便秘和腹泻交替及吸收不良。也可有广泛胃肠道病变。此外，本病可合并干燥综合征、甲状腺炎和持续性声音嘶哑等疾病。
电诊断：
肌电图示炎症性肌病。
影响诊断：
胸片显示弥漫性间质性浸润、肺余气量丧失或胸膜疾病。
实验室诊断：
肌肉组织中肌酸磷酸激酶、醛缩酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶上升。
免疫学：
1．一般检查 除上述血液学表现外可见cpk （肌酸磷酸激酶）、aldolase （醛缩酶）、ast高，高球蛋白血症，抗核抗体滴度升高。高稀释可产生点状核型，低稀释产生斑或圈状核型。类风湿凝集素可阳性，血补体轻至中度减低。 ds dna抗体le细胞阳性者不多见。
2．血清学异常特征 本病血中含高滴度胸腺核抗原的抗体，可呈点状抗核抗体荧光反应。可提取核抗原的血细胞凝集作用： ena（即可提的核抗原）；在mctd病人均有高滴度ena抗体。在半数sle患者ena抗体也可阳性，但多为低滴度，其他结缔组织病中其发生率非常低。ena有二种不同抗原，一种为核的核糖核蛋白（rnp），相当于mo抗原，另一种相当于sm抗原。均可产生点状ana型，并在本病活动及缓解期持续存在，少数病人急性期滴度低或消失。
本病典型血清学特征是：①高滴度点型fana；②高滴度的ena抗体反应；③sm抗体的血凝反应阴性；④天然dna抗体和le细胞罕见；⑤补体正常或偏高。
组织学检验：
肺活检为间质纤维化、间质单核细胞浸润、血管内膜增生及中层肥大，严重者血管闭塞、慢性纤维化性胸膜炎。
管型尿患者肾活检为弥漫性膜型肾小球肾炎、局灶型肾小球肾炎和系膜增生，肾血管损害有小球的细胞增生及局灶性基膜增厚和小血管（动脉）显著内膜增生及闭塞。肾小球基膜有igg，c3c4 呈颗粒状沉积。在深部系膜部位及上皮下有电子致密沉积物。
活检为肌肉纤维变性和间质变性，血管周围有组织淋巴和浆细胞浸润。活检示i型纤维，筋膜周围萎缩。肌质膜或其周围、肌束膜的结缔组织内、肌纤维中、血管内均有igg或igm的沉积。
鉴别诊断：
本病早期诊断难与其他类似疾病如sle、系统性硬化症、多发性肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、血管炎、病毒性心包炎、特发性血小板减少性紫癜、淋巴瘤、慢性活动性肝炎、血管供血不足综合征以及不明原因发热等鉴别，需随访。
1、本病与sle的鉴别下列数点可资参考：①高发病率的雷诺现象；②肿胀的手；③肌炎；④食道运动障碍；⑤肺部疾病；⑥严重的肾和中枢神经系病变少见；⑦ds  dna或sm抗体、le细胞、低补体血症发生率低。
2、本病与硬皮病鉴别：①高发病率的多关节炎、肌炎、淋巴腺病、白细胞减少、高球蛋白血症；②本病泛发性硬化症少见。
3、本病与多发性肌炎鉴别：本病中雷诺现象、关节炎、肿胀手、食道运动障碍、肺部疾患、淋巴腺病、白细胞减少显著高于多发性肌炎。rnp抗体本病持续存在，极少见于多发性肌炎。  pm－1  （核酸蛋白抗原的一种）抗体见于半数多发性肌炎患者，本病极少见。
4、本病与重叠综合征鉴别：①重叠综合征（ols）具有各重叠结缔组织病各自的诊断标准的部分内容；②ols具有其他核酸蛋白抗原的抗体（除rnp以外）；③预后不佳，一般生存率低于5年。近研究硬皮病肌炎重叠综合症无rnp。本病具rnp高滴度的特征，因此rnp可作为本病的拟诊指标，尤其是当临床表现不完全的早期，此外高滴度点状型ana结合临床也可提示mctd，并作rnp试验，如为高滴度，进行全面彻底检查，常可发现异常。
预后：
本病预后较sle为佳，但治疗不当亦易死亡。平均本病生存期1年，在1～25年之间。不用激素或微量激素亦有使本病缓解稳定数年者。死亡原因包括肾功能衰竭、肺部疾病、心肌梗死、结肠穿孔、脑出血、自杀。
治疗：
本病治疗与系统性红斑狼疮雷同，多数对皮质激素治疗有效，特别是早期轻症可用非甾体抗炎症药物或很小量皮质激素治疗可控制病情。有严重的系统损害时则需用较大量强的松。在应用皮质激素治疗后症状体征可显著改善。此时可逐渐减少激素量，以至恢复正常，激素撤退后复发可再用大剂量。
疾病进展至多系统损害则用较大剂量激素，可加用细胞毒制剂能使临床改善。然而效果不理想且药物毒性可引起严重的有时甚至致命的并发症。硬皮病样现象治疗较少有效。并发神经精神紊乱者其中无菌性脑膜炎样疾病及复发性惊厥对激素治疗反应良好，三叉神经病变与外周神经病变激素治疗无效。
其他治疗：本病可加用免疫抑制剂等药物，如用环磷酰胺200mg静注，每周2次，苯丙酸诺龙25mg肌注，每周2次或瘤可宁2mg每日3次，低分子右旋糖酐500ml／日静滴，（注意过敏反应）其对症治疗包括应用血管扩张剂，关节疼痛或关节炎可应用非甾体抗炎剂如消炎痛、阿司匹林，发热高增加激素剂量。有雷诺现象除血管扩张剂外注意保温，外出时用保温手袋等。
中西医结合：
合并干燥综合征肾损害的中西医治疗
可用益气、养阴、保津、清热、解毒、活血之治则治法以标本同治。方选四妙勇安汤、鳖甲煎丸加减，或一贯煎、大补阴丸加减。
虽然强调激素仅能少用，或加用少量免疫抑制剂，并发干燥综合征者可适当加用激素剂量，或采用类似治疗sle样，用甲基强的松龙40～80mg短期3～5日冲击疗法，亦可改善肾脏功能及全身干燥症状。  

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附　混合性结缔组织病《皮肤性病学》

（mixcdconnective tissus disease）(mctd）
本病是sharp氏1972年提出一组以sle，多发性肌炎，硬皮病症状混合存在，血中有高滴度的抗核糖核蛋白抗原（rnp）的一组疾病。其特征为
一、共同症状
（一）r aynaud现象。
（二）指或手指背肿胀。
二、抗nrnp抗体＋
三、混合症状
（一）sle
1．多发关节炎。
2．淋巴结肿大。
3．面部红斑。
4．心包炎或胸膜炎
5．白细胞减少（4000／mm[sb]3[/sb]以下）或血小板减少（100,000／mm[sb]3[/sb]以下）。
（二）pss。
1．手指局限性皮肤硬化。
2．肺纤维症、肺的囊性障碍（％vc＜80％）肺扩散能力下降（dlco＜70％）
3．食道蠕动减弱或扩张。
（三）pm：
1．肌力低
2．肌酶（cpk等）上升
3．肌电图肌原性异常
上表中一或二阳性
三中2项以上或1项所见为阳性即可作出诊断.
治疗、原则sle但疗效较好。