恶性淋巴肿瘤

( exinglinbazhongliu )

别名： 淋巴瘤

西医

简介：
恶性淋巴瘤是淋巴结和（或）结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶性变。恶性淋巴瘤有非何杰金淋巴瘤（nhl）和何杰金病（hodgkin’sdisease，hd）两大类。
病因：
人类淋巴瘤的发病原因尚不明了，与以下几方面有关：
1．病毒感染现已发现e-b（epstein一barr）病毒，一种dna疮疹病毒，与非洲儿童的burkitt淋巴瘤有密切的病因相关，该病毒dna已从其细胞核中提取出来。1980年美国gallorc等从皮肤淋巴瘤患者的培养细胞中也发现人类t细胞淋巴瘤病毒（htlv），本病毒在成人t细胞白血病（atll）病因学上有重要意义。
2．免疫功能障碍在遗传性免疫系统障碍的患者，淋巴瘤的发生率明显增加；长期使用免疫抑制剂的接受肾移植患者淋巴瘤发生率也明显增加。由于t抑制细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞缺少自动调节的反馈控制导致淋巴细胞无限增殖，最终形成淋巴瘤。
3．染色体异常第14q异常发现于成人t细胞淋巴瘤及burkitt淋巴瘤的淋巴瘤细胞中，说明遗传因素可能是淋巴瘤发生的因素之一。
人群：
本病多发于青壮年，但也可见于任何年龄。
发病机理：
由于持续或反覆的自身抗原刺激，或异体器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反覆感染，免疫细胞发生增殖反应。遗传性或获得性免疫障碍导致t抑制细胞的缺失或功能障碍。淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应、缺少自动调节控制，最终出现无限增殖，导致淋巴瘤发生。
病理：
1．何杰金淋巴瘤根据其组织病理学特性，1966年在rye会议上正式分为四型，即①淋巴细胞为主型；②结节硬化型；③混合细胞型；④淋巴细胞消减型。
何杰金淋巴瘤组织学表现包括两大类细胞。
（1）即肿瘤性细胞和反应性细胞：肿瘤成分细胞主要有三种细胞①异型的组织细胞；②非诊断性的s-r细胞（reed-sternberg 细胞称为单核的s-r细胞或何杰金细胞；③诊断性s-r细胞又称为特异性或典型的s-r细胞，具有诊断意义。
（2）反应性细胞：是宿主对瘤细胞的免疫学反应，细胞往往构成何杰金淋巴瘤的主要背景成分，对诊断有重要参考价值。
2. 非何杰金淋巴瘤（nhl）1985年我国学者提出了nhl的分类（成都分类）。1982年提出了一个集各分类方法所长的供临床使用的nhl国际工作分类。
nhl的基本形态特点，主要表现淋巴细胞（t或者b细胞）或组织细胞的单一性的肿瘤性异常增生，具不同程度的去分化，核分裂相多，瘤细胞多呈单克隆增殖。在结内淋巴瘤，主要表现为淋巴结结构消失，淋巴滤泡多数不见，淋巴窦消失，被异常增生的淋巴细胞所替代，呈浸润性生长。80％的nhl来源于b细胞，5％来源于t细胞，其余的来源于未分化细胞。已知nhl有一系列明显的染色体易位改变。nhl有25％的病人可以出现14、18的易位。在80％的滤泡型淋巴瘤病人中可见这种典型改变，主要是小、大裂细胞混合型。小淋巴细胞型与第11和14对染色体的易位有关；100％的小无裂细胞型nhl都有染色体易位（8、14）或其变异体易位（2、8和8、22）。这些易位包括原癌基因c－myc（位于第8对染色体的q24带）被跳位并置于第14对染色体q32带的免疫球蛋白重链部位、第2对染色体ql2带的免疫球蛋白k轻链部位或第22对的q11带的λ轻链部位。通过这些重组，c-myc基因受到有活性的免疫球蛋白组成部位的转录激活顺序的影响，依次可导致c一myc失控，转录活性增加和肿瘤形成。第11与14和第14与18对染色体易位也可出现上述同样的分子生物学改变。将未有关基因重组与癌基因功能性的过度表达的研究，必然影响nhl的诊断和预后。
诊断标准：
何杰金病的病理诊断主要基于r－s细胞的存在，此类细胞的形态学和数目依组织学的亚型而改变，其分类见前述西医病理项下。
非何杰金淋巴瘤的分类见淋巴瘤的国际工作分类（1982）表如下：
1、低度恶性
a. 小淋巴细胞型（相当于慢性淋巴细胞白血病及浆细胞样
b. 滤泡性小裂细胞为主型（弥漫性或硬化性）
c. 滤泡性小裂与大细胞混合型（弥漫性或硬化性）
2、中度恶性
d. 滤泡性大细胞为主型
e. 弥漫性小裂细胞型（硬化性）
f. 弥漫性大、小细胞混合型
g. 弥漫性大细胞型（裂细胞型或无裂细胞型）
3、高度恶性
h. 弥漫性大细胞、原免疫细胞型（浆细胞样、透明细胞型、多形性上皮样细胞成分）
i．原淋巴细胞型（扭曲细胞型或非扭曲细胞型）
j．小无裂细胞型（burkitt或非burkitt）
4、杂类：混合型恶性淋巴瘤
蕈样霉菌病
骨髓外浆细胞瘤
不能分类
其他
（引自：uicc：临床肿瘤学手册，第五版）
恶性淋巴瘤的病理和临床分期，可参考1970年的annarbor会议分期，nhl也应用这种分期法。
何杰全病的 ann arbor分期如下：
Ⅰ期：病变涉及一个淋巴结区（Ⅰ）或一个淋巴系统以外的器官或部位的局部侵犯（ie）
Ⅱ期： 病变涉及膈肌一侧的二个或更多的淋巴结区（Ⅱ）或一个以上的淋巴结区伴发一个结外器官或组织的局部侵犯（Ⅱe）
Ⅲ期：病变涉及膈肌两侧的淋巴结区（Ⅲ）,或伴发结外器官或组织的局部侵犯（Ⅲe），或脾脏的侵犯（Ⅲs）或两者都受侵犯（Ⅲse）
Ⅲa2期：病变侵犯下腹部淋巴结伴或不伴上腹部淋巴结受侵
Ⅳ期：一个或多个淋巴结外器官或组织的弥漫或括散性病变，伴或不伴有淋巴结受侵。
每期又分为a和b, a为无全身症状，b具有下列一个以上症状：6个月内原因不明的体重减轻10％或以上；原因不明的发热38℃以上；盗汗。
诊断依据：
确立恶性淋巴瘤的诊断需要做淋巴结的组织学检查，检查应是有完整包膜的整个淋巴结。多数取颈部淋巴结切除，所切除的淋巴结分为两部分，一部分作病理组织学检查，另一部分放入液氮中冰冻以便行免疫组织化学研究，纵隔淋巴结的活检是困难的，开胸术较纵隔镜检查更好。
体征：
由于病变部位及范围的不同，淋巴瘤的临床表现变化多端。原发病变可见于淋巴结，也可见于淋巴结以外的组织器官，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾脏、骨骼及皮肤等处，结外病变尤多发生于非霍淋。霍奇金病常从原发部位向邻近淋巴结依次传播。非霍淋时有越过邻近而向远处淋巴结传播者。非霍淋还可以多中心发源，所以疾病早期常已全身播散。霍奇金病常以浅表淋巴结肿大为首见症状，首发于颈淋巴结者占60％—70％，原发在淋巴结以外组织器官者仅9％，而非霍淋原发在淋巴结以外者较多见，转化为白血病的也不少。
1．淋巴结肿大：淋巴结肿大为本病特征。浅表淋巴结的无痛性、进行性肿大常是首发症状，尤以颈部淋巴结为多见，其次为腋下。锁骨上淋巴结肿大提示病灶已有播散，右侧自纵隔或两肺而来，左侧常自腹膜后而来。肿大的淋巴结可以活动，有软骨样感觉；随病程发展，周围出现大小不一新的肿大淋巴结，并可融合成团块状。如果淋巴结增大迅速，甚至侵犯神经，可引起疼痛。少数患者仅有深部而无浅表淋巴结肿大。纵隔淋巴结肿大多见于霍奇金病，尤以年轻患者(结节硬化型者常有双侧肿大)，也见于弥漫型原淋巴细胞性非霍淋；预后均相对较差。深部淋巴结肿大可引起压迫症状，如纵隔淋巴结肿大引起咳嗽、胸闷、气促、肺不张、颈交感神经麻痹综合征、上腔静脉压迫征；肝门淋巴结肿大，压迫总胆管引起黄疸和肝肿大；腹膜后淋巴结肿大，可引起背痛及下肢、会阴部或阴囊水肿，偶尔压迫输尿管，引起肾盂积水。
2．全身症状：发热、消瘦(体重减轻10％以上)、盗汗等为主要全身症状，其次有食欲减退、易疲劳、瘙痒等。无全身症状者，共存活率较有症状者大3倍。
(1)发热：热型多不规则，可呈持续高热，也可间歇低热，霍奇金病患者可有周期热。早期发热者霍奇金病约占30％—50％，但非霍淋一般在病变较广泛时才发热热退时大汗淋漓可为本病特征。
(2)皮肤瘙痒：这是霍奇金病较特异的表现。局灶 性疡痒发生于病变部淋巴引流的区域，全身瘙痒大多发生于纵隔或腹部有病变的病例。
(3)乙醇疼痛：约17％—20％霍奇金病患者，在饮酒 后20 min，病变局部发生疼痛。乙醇疼痛的机制不明。
3．淋巴结外病变的临床表现：
(1)胃肠道：淋巴结外淋巴组织发生淋巴瘤病变最 多见于胃肠道，在非霍淋占13％—25％，霍奇金病仅2％。临床表现有食欲减退、腹痛、腹泻、腹块、肠梗阻和 出血等。侵及部位以小肠为多，其次为胃，结肠很少受累。原发性小肠肿瘤以非霍淋最多见，可以吸收不良综合征或脂肪泻为主要临床表现。
(2)肝脾：肝实质受侵可引起肿大、肝区疼痛及压 痛。肝内弥漫浸润或肿大淋巴结压迫总胆管时，可发生黄疸。脾脏浸润大多由腹部淋巴结病灶经淋巴管扩散而来。
(3)呼吸道：可有肺部病变、胸腔积液等。
(4)骨骼：临床表现有局部骨骼疼痛、按压痛、病理 生骨折、骨肿瘤及继发性神经压迫症状。霍奇金病有骨质累及者占10％—35％，非霍淋更多。偶可原发自骨骼组织；患者年龄较轻，多在长骨，主要是溶骨性变化。该项原发病灶对放射线敏感，临床有一定意义。
(5)皮肤：特异性皮肤损害多见t细胞成人白血病(淋巴瘤)综合征或蕈样肉芽肿，表现多样化，包括肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡、丘疹、斑疹等，常先见于头颈部，非特异性损害常见的有皮肤瘙痒症及痒疹。瘙痒症在霍奇金病较为多见(占85％)，可先于其他皮疹而出现。此外，带状疱疹也好发于霍奇金病。
(6)扁桃体和口、鼻、咽部：淋巴瘤侵犯口、鼻、咽部者，96％为弥漫性原淋巴细胞及组织细胞型非霍淋。
(7)肾：有肾脏浸润者，表现为肾肿大、高血压及尿素氮潴留。其他尚见肾盂肾炎、肾盂积水、肾梗死、淀粉样变等。淋巴瘤合并肾病综合征可因免疫复合物在肾内沉淀所致。
(8)神经系统：中枢神经系统受累可产生脊髓压迫征，引起截瘫和尿潴留等。颅内脑膜受浸润，而肮实质累者少见。
(9)其他：淋巴瘤尚可浸润胰腺、心包、乳腺、甲状腺、泪腺、膀胱、睾丸和卵巢等丽引起相应症状者很罕见。
实验室诊断：
（一）常规检查项目
1. 实验室检查血细胞计数、血沉、尿素、尿酸、电解质、肝功能测定等。
2．影像学检查胸片及体层摄影，胸部与腹部的ct扫描，双下肢淋巴管造影，静脉尿路造影，b型超声波同位素骨扫描等检查。
（二）剖腹探查
了解腹腔内情况，同时可作脾切除，淋巴结与肝脏活检。
（三）骨髓液吸取涂片及活检：可明确是否已侵犯骨髓。
鉴别诊断：
淋巴瘤伴有浅表淋巴结肿大者，需与淋巴结结核、慢性白血病、血管性原免疫细胞淋巴结病、淋巴结癌肿转移等相鉴别。以发热为主要表现的淋巴瘤，需与结核病、败血症、感染性心内膜炎、布氏杆菌病、风湿热、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病以及恶性组织细胞病相鉴别。以淋巴结外淋巴组织为原发病灶者，需与相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。
抗惊厥药物如苯妥英钠等可引起淋巴瘤样的临床表现，包括淋巴结肿大、发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝脾肿大等。淋巴结活检显示正常结构消失，单核-巨噬细胞增生，分裂相易见，嗜酸粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里-斯细胞。停药后临床症状及病理变化均可恢复正常。根据上述各点可与淋巴瘤相鉴别。
疗效评定标准：
1.完全缓解：可见的肿瘤完全消失，维持1个月以上。
2.部分缓解：病灶最大直径及其最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病灶无增大，维持1个月以上。
3.好转：病灶两径乘积缩小25%～50%，维持1个月以上。
4.无效：病灶两径乘积缩小不足25%，肿瘤无变化或增大均列为无效。
预后：
何杰金病目前已成为治愈率相当高的一种恶性肿瘤。i期何杰金病5年生存率可达92％以上，Ⅱ期为86.3％，Ⅲ期为69.5％，Ⅳ期为31.9％, 对晚期和复发病例通过适当的综合治疗，亦有半数以上可能治愈。伴全身症状的病人比无全身症状者差。
对非何杰金淋巴瘤适当地综合治疗，亦可治愈相当多的病人；以不同病理类型而言弥漫型淋巴细胞分化好者较分化差者生存率高。中度恶性nhl（包括免疫母细胞淋巴瘤）治疗主要采用联合化疗，应用chop为主化疗方案cr率达53％12年无病生存率30％。
近20年来，nhl特别是中、高度恶性nhl的化疗取得长足进步，首先通过诱导化疗使中高度恶性nhl争取达到cr，继以2～3周期的巩固治疗，整个化疗时间缩短，约8～9个周期化疗，完全缓解病例70％～80％将长期无病生存。复发多发生于治疗后2年内。30％～60％的中、高度恶性病例治疗失败，主要由于原发或获得性耐药或肿瘤复发。80年代以来应用大剂量化疗联合自体骨髓移植或外周血干细胞移植、配合造血生长因子如gm一csf、g一csf治疗部分缓解或化疗后复发病例，其中约三分之一病例可获长期生存，结果令人鼓舞，今后可望进一步改善预后。
治疗：
放射与化学治疗是当前治疗恶性淋巴瘤的主要措施，且已取得显著疗效，尤其是霍奇金病。但合理治疗方案的制订，有赖于正确的病理分型和临床分期。
(1)放射治疗：60co治疗机或直线加速器均有效。照射方法有局部、不全及全淋巴结照射等3种。不全淋巴结照射除照射受累淋巴结及肿瘤组织外，尚斋包括附近可能侵及的淋巴结区。
霍奇金病Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb及Ⅲa等首先使用放疗较为合适。10年(中数)追踪生存率达80％以上，疗效较好。非霍淋Ⅰ及Ⅱ期对放疗也敏感，但复发率高。
(2)化学疗法：化学治疗的适应证有：①不适于放射治疗者即第Ⅲ、Ⅳ期患者。②在紧急情况下需迅速解除压迫症状者，如脊髓压迫症、心包积液、上腔静脉受压、气管受压窒息等。③对局部淋巴瘤患者可作为放射治疗的辅助疗法，因化学疗法可能破坏照射范围以外的肿瘤隐匿灶，以补局部放射的不足。
根据病情，亦可在上述方案中加入甲氨蝶呤、博来霉素、表鬼臼素等组成更强烈的化疗方案。
对全身肿瘤播散或有全身症状不能耐受联合化疗者可单独给以苯丁酸氮芥4—12mg，每日口服或环磷酰胺100mg，每日口服，以减轻症状。如血象抑制不明显，可连续口服几个月。
(3)骨髓移植：对60岁以下患者，能耐受大剂量化疗者可考虑全淋巴结放疗及大剂量联合化疗，结合异基因或自身骨髓移植，以期取得较长缓解期和无病存活期。
(4)手术治疗：由于局部放疗较手术切除有更高缓解率，故手术仅限于活组织检查。淋巴瘤合并脾功能亢进者则有切脾指征。
(5)干扰素：有生长调节及抗增殖效应，目前已试用于淋巴瘤治疗。病程和预后霍奇金病预后与组织类型及临床分期密切相关。霍奇金病的治疗效果已取得重大进展。总的10年生存率已提高到50％以上，其中绝大多数可能已经治愈。发现较早的、低度恶性的非霍淋经合理治疗可取得5—10年甚至更长的存活期，即使晚期病例也可延长至2年以上。
中西医结合：
（一）中西医结合综合治疗的原则和合理选择
祛邪与扶正治疗相结合：在恶性淋巴瘤放疗、化疗或手术前后应用中西医结合的扶正治疗可以起到增强治疗效果、减轻毒副反应的双重效应，在整个的祛邪抗肿瘤治疗过程中时刻注意保护患者自身的抗病能力，积极提高病人的免疫功能和一般营养和生活状态生存质量，使“祛邪而不伤正”，效果更好。
重视完全缓解的巩固及加强，提高治愈率是一项重要原则。临床上出现完全缓解，并不等于肿瘤细胞完全消灭，着不采取巩固治疗，一定时间内将会出现复发，故此在完全缓解后还必须序贯采用巩固与加强治疗，而未达完全缓解的病人则应尽量争取采用中西医结合的方法使达到完全缓解。
急则治标、缓则治本原则：恶性淋巴瘤患者有的起病缓慢、机体状况尚好可重点抗肿瘤治疗以图本；如病情急骤引起并发症如白血病时出血和发热感染等，则应急则治标，根据具体情况予以紧急处理治疗。
局部与全身治疗的相结合的原则与合理选择：对于早期而恶性程度又较低的患者，局部放疗疗效很好，甚至可以根治；如病期已晚或已有全身播散倾向，应以化疗为主。何杰金病较少侵犯结外器官或组织，多侵犯邻近淋巴区，故应对病灶局部较大面积的淋巴区行放疗；而非何杰金淋巴瘤较少侵犯远处淋巴结或结外器官，故应行全身化疗。单一的消化道器官的非何杰金淋巴瘤应尽可能做手术切除，术后再配合其他治疗。
（二）恶性淋巴瘤的综合治疗方案
1．何杰金病、结节型非何杰金淋巴瘤
（1）初治病例：
何杰金病Ⅰa：斗蓬或倒y野照射45－60gy
Ⅰb：次全淋巴结照射
Ⅱa：全淋巴结照射（tli）
Ⅱb、Ⅲa：tli需要时加化疗（mopp或copp）
结节型非何杰金淋巴瘤、咽淋巴环病变
Ⅰ、Ⅱ期：局部根治性放疗和加腹部预防性放疗或copp3～4周期
Ⅲ、Ⅳ期：a肿块＜5cm：化疗mopp或copp 6周期，如达cr（完全缓解）休息3个月后再用3周期或换用abvd3周期。如pr（部分缓解）行abvd化疗3～4周期。
b 肿块＞5cm：化疗mopp或copp，6周期，加局部放疗40gy，cr或pr均同上。
（2）复发病例（各期均含）：化疗abvd或abce，4～6周期，达cr者休息3个月，继续2～4周期，达pr者继续治疗。
2．弥漫型非何杰金淋巴瘤
（1）初治病例
Ⅰ期：根治性放疗可加化疗chop或copp，4～6周期。
Ⅱ期：先化疗copp3周期，加局部大野照射40gy后再化疗copp3周期。达cr则观察；达pr再用copp或abcvp3～6周期。
Ⅲ、Ⅳ期：a肿块＜5cm：化疗copp6周期，或chop或bacop6周期，如cr，休息3个月后再用chop或bacop3周期；如pr则可用copp或bacop3～6周期。b肿块＞5cm：化疗chop或bacop6周期，然后局部放疗。达cr或pr治疗同上。
（2）复发病例：化疗bacop6周期。达cr，休息3个月再作bacop2～4周期；pr则继续治疗。
3．放射治疗、化学治疗与中医药结合放疗前后给予化疗，可使病人存活期延长。放疗期间伍用中医药治疗，膈上病变的斗蓬放疗主要影响头、颈及肺部，放疗常引起气亏阴伤，津亏液少而致乏力、口干、咽痛、纳少等证中药以益气活血、养阴润燥为主（药用沙参、麦冬、石斛、天花粉、五味子、女贞子、鸡血藤、川芎、生黄芪、西洋参等），如病变在膈下行倒y野照射时，主要影响腹腔盆腔及腹股沟等处，中药则以调理脾胃、益气活血为主（药用生黄芪、太子参、白术、茯苓、赤白芍、砂仁、山楂、莪术、鸡血藤、女贞子、川楝子等）。如放疗期间出现严重的放射损伤，则应按中医辨证施治，临床研究表明，放射治疗对病人的损伤除耗气伤阴外，常出现气虚血瘀证，病人血瘀证增多和明显，故在放疗期间常佐以活血化瘀中药，与补气行气药合用能使气血运行流畅，增加肿瘤对放射线的杀伤敏感性，增加放射治疗效果。
在化疗的同时及化疗间期，均可伍用中药治疗以减少化学药物的毒副作用及增强化疗效果，提高患者的免疫功能，改善机体的一般状况，由于不同的化学药物的毒性作用不同，引起的机体的反应和损伤也不尽相同。临床上可出现多样化症状，如乏力疲倦、面苍乏华、恶心呕吐、腹泻腹胀、厌食纳少、脱发蜕皮、尿少尿黄、腰腿酸软、肌肉酸痛、月经衍期，以及心、肝、肾功能障碍等，表现为中医气虚血亏，脾胃不和、肝肾虚亏等证，故化疗时伍用中药以益气养血、调和脾胃、滋补肝肾为主要法则，常用中药有生黄芪，党参、太子参、白术、茯苓、鸡血藤、当归、女贞子、枸杞子，菟丝子、补骨脂、山萸肉、紫河车、丹参、阿胶、大枣、甘草、砂仁、鸡内金、山楂等以及四君子汤、六君子汤、八珍汤、十全大补汤、补中益气汤等。